朱元璋一边招兵买马，兴屯田，巩固根据地，一边广加搜罗人才。他听说刘基和宋濂的大名，就派人带着丰厚的礼品去聘请。第一次聘请刘基时，刘基坚辞不出。朱元璋得知总制官孙炎是刘基的朋友，便命孙炎致书刘基，诚意相邀，力请出山。刘基这才来到应天，为朱元璋出谋划策，成为朱元璋夺天下、安天下的第一谋士。
刘基见到朱元璋，马上“陈时务十八策”，亦即十八条建议。朱元璋看了后十分高兴，感到刘基的确是个难得之才。于是，朱元璋特命修建“礼贤馆”，专门用作刘基的住处，优礼有加。刘基有什么想法和建议，随时可报告朱元璋。由于朱元璋也属于红巾军系统，所以一直尊奉韩林儿。元旦时，朱元璋为韩林儿设御座，上挂韩林儿的画像，上下人等都向韩林儿行跪拜礼，只有刘基不肯下拜。他还对朱元璋说：“他只不过是个放羊的孩子，尊奉他有什么用呢！”刘基认为当今天下大乱，元朝不可复兴，应趁机成大事，以顺天命，不必再尊奉这么一个小孩子，这对朱元璋是个很大的启发。朱元璋小时候没上过学，后来只是在马背上学了点文化，只是看到天下大乱，自己便也投身到起义军中，起初并没有要当皇帝的念头。经刘基这么一开导，朱元璋大为醒悟，初步树立了要夺天下、当皇帝的信心。后来，朱元璋以接韩林儿来应天为名，将他沉杀于江中。
当时，陈友谅兵力最强，控制的地盘最广，野心也最大。他听身边的谋士说，应天府有钟山王气，风水好，占领了应天就可以成就王业。于是，陈友谅和张士诚相约，联合进攻朱元璋。不久，陈友谅就率领一百余艘大战舰，数百艘小战船，浩浩荡荡向应天杀来。面对强敌，朱元璋部下的文臣武将都吓破了胆，有的主张投降，有的主张弃城外逃，七嘴八舌，乱作一团。胆子小的官员甚至在背地里收拾细软，准备私下逃跑。
当朱元璋与部下商议应对之策时，独刘基两眼圆睁，闭口不言。朱元璋看刘基的表情与众不同，就把他引入密室。刘基激动地说：“先杀掉那些主降和打算逃跑的人，才能击破强敌。”朱元璋问破敌之计，刘基分析道：“张士诚龌龊无大志，只想保住他那块地盘，不会有什么作为，可以暂时不去管他。主要的危险来自陈友谅，他兵马多，又有许多大军舰，且居我上游，野心勃勃。面对这种形势，军事上应争取主动，针对主要敌人，集中力量先除掉陈友谅。上游无事，张士诚势孤，一举可定。然后再北取中原，可成王业。”朱元璋听了后十分赞赏，于是下决心首先消灭陈友谅。
刘基进一步分析道，陈友谅虽然人马众多，但持骄而来。“天道后举者胜”，我军以逸待劳，何愁不能破敌！他建议朱元璋以至诚待下，开府库，以固将士之心，然后齐心协力，伺机破敌。听了刘基的一番话，更加坚定了朱元璋必胜的信心，对刘基的建议，都一一照办。城中原来惶恐的气氛顿时全消，上下坚定了必胜的信念。
朱元璋在刘基的谋划下，命胡大海攻取广信（今江西上饶），直捣陈友谅的后路，另一面按陈友谅的进军路线埋设伏兵，只等陈友谅来自投罗网。当陈友谅进入埋伏圈后，山上红旗招展，四周伏兵呐喊着奋勇出击，陆上、水上一齐打，很快将陈友谅这支精锐部队击溃，杀死、淹死不计其数，俘虏两万余人。陈友谅的水军因退潮搁浅，船只都动弹不得，结果全部被俘。朱元璋乘胜收复了太平，并进而攻占了原属于陈友谅的安庆、信州、袁州等地。
张士诚得知陈友谅被朱元璋打败，根本就没敢出兵，这也正应了刘基的预料。朱元璋为这次大胜十分高兴，认为刘基是第一功臣，拿出缴获来的大批金银珠宝赏赐刘基。但刘基并不居功自傲，而是把胜利归之于朱元璋指挥有方，自己对这些金银珠宝坚辞不受，而要朱元璋将这些东西赏给在前线作战的将士。这样一来，朱元璋对刘基愈加器重。
陈友谅自恃兵马比朱元璋多，自然对这次失败不服气，不久便又率大军重新夺回了安庆，并继续向应天方向进攻。朱元璋决定溯江西伐，在战船上树起旗，上面写着“吊民伐罪，纳顺招降”八个大字。陈友谅部下有员骁将，名叫赵普胜，人称“双刀赵”，经常攻陷朱元璋西边的军事重镇，是支劲敌。刘基探明，“双刀赵”原是徐寿辉的部下，在徐寿辉被陈友谅杀掉后，他原来的部将有不少人投降了朱元璋，陈友谅疑心重，为人忌能护短，刘基便抓住他的弱点，使用反间计，陈友谅果然将赵普胜杀掉，赵普胜手下的将领心怀怨恨，也就不再肯出力死战，趁陈友谅将帅不和，士气低落，朱元璋督军大举进攻，一鼓作气攻占了安庆和江州等地，陈友谅仓皇逃回武昌。这一战基本上扭转了双方的力量对比，使朱元璋可以与陈友谅一决雌雄了。
刘基看到局势初安，便提出要回家为母亲守制。朱元璋这才知道，刘基的母亲已死去多日，只是因军情紧急，刘基才没向他提起此事。朱元璋为此颇受感动，马上准刘基回乡。这时，浙东几乎到处都有割据武装，朱元璋的大将胡大海居然也被杀掉了，整个浙东一片混乱。刘基一边为母亲治丧守制，一边帮助守将夏毅安抚诸地，使浙东逐渐安定下来。在浙东的方国珍一向敬畏刘基，这时向刘基致书吊唁。刘基在答书中极力称赞朱元璋的威德，劝方国珍不要再犹豫不决。于是，不费一刀一枪，方国珍就归附了朱元璋。刘基虽然在家为母亲守制，但朱元璋每逢军国大计，自己难以决定，就派人来问刘基。刘基的回答都极合朱元璋的心意，朱元璋一些大的军事行动大都是按照刘基的建议来部署的。
当刘基守制期满回到应天后，正赶上北边的形势发生了大变化。在北边的红巾军因孤军深入，两路大军全军覆没，只有山东的一支还勉强坚持了下来。韩林儿退居安丰，孤立无援。形势十分危急，刘福通不得已，只好派人向朱元璋求援。
在朱元璋出兵援安丰之前，刘基极力阻止，认为大军不可轻出。尤其是陈友谅虎视眈眈，如大军北去援安丰，陈友谅若乘机来攻，就会进退无路，形势就极为危险了。另外，把小明王韩林儿救出来，把他摆在什么位置呢？如奉他当皇帝，那岂不是平白给自己加个顶头上司吗？如果要把他关起来或者杀掉，那救他又干什么呢？但朱元璋却不采纳，认为安丰是应天的屏障，救安丰就是保应天。朱元璋便亲自率领大军出救安丰，不料，朱元璋大军还未赶到，刘福通就已战败被杀。朱元璋督军力战，将小明王救出，安置在滁州，将他身边都换上自己的人，名为尊崇，实际上是将小明王控制了起来。
不出刘基所料，在朱元璋率军援救安丰的时候，陈友谅果然乘虚来攻，并很快占领了吉安、临江等地。陈友谅的这次来攻的汉军规模比上次更大。陈友谅自以为必胜，带着百官和家小，倾国而来，号称大军六十万，意在一举消灭朱元璋。
刘基一直劝朱元璋要避免两线作战，这时可真要两线作战了。对朱元璋来说形势的确很危急，幸亏朱元璋的侄子朱文正固守洪都（今江西南昌），使汉军一直未能得手。七月，朱元璋从北边回师后，便亲统二十万大军来解洪都之围。陈友谅得知朱元璋来攻，不得不撤围，掉过头来到鄱阳湖迎战朱元璋。于是，双方展开了一场历史上有名的鄱阳湖大战。
鄱阳湖大战是一场决定生死存亡的大会战。在这场大会战中，无论从兵力上还是从装备上，汉军都占有明显的优势。但是朱元璋的军队上下齐心，士气较高。刘基和朱元璋一直同乘一船，部署指挥大都按刘基的建议办。一天，朱元璋亲自督战，刘基就在朱元璋旁边。刘基忽然发现，汉军的大炮已对准朱元璋的指挥舰，他立即拉朱元璋跳到另一艘船上。他们二人刚离开，那艘指挥舰就被汉军的大炮击沉。双方混战三天，不分胜负。
刘基仔细分析了双方的形势，便建议朱元璋派一支人马扼守湖口，然后主要用火攻消灭敌人。汉军的船大，几十条大军舰用铁索联在一起，虽有不怕风浪的优点，但转动不灵活。朱元璋的船虽小，但操纵灵活，进退自如。汉军发现后路被切断，军心更加动摇。朱元璋调集来大量的火炮、火铳、火蒺藜等火器，还有一种叫“没奈何”的火器，长约7尺，外裹以芦苇，中间装上火药捻子。在与敌船靠近时，就点燃火线，使“没奈何”落到敌船上，敌船顿时被烧毁。这种火器接连烧毁了汉军的数艘大战船，使汉军防不胜防。用火器进攻后，接下来的就是白刃战，短兵相接，喊杀声震天动地，箭如雨点，炮如雷轰，波浪掀天，杀得湖水都被染红了。在激战中，陈友谅被飞箭射中，立即死去。汉军全军皆败，陈友谅的儿子陈理急忙逃回武昌。
朱元璋虽然取得了这次大会战的胜利，但也付出了沉重的代价，将士伤亡惨重。朱元璋回来后对刘基说：“上次未听先生的话，差点误了大事，我实在不应该到安丰去。假如陈友谅乘应天空虚，直捣应天，我就没有退路了，幸而陈友谅不直攻应天，而是去攻打洪都，在洪都相持了三个月，为我争取了时间。陈友谅出此下策，怎么能不失败呢？可是，这一仗虽然打胜，也是够危险的啊！”从此以后，朱元璋对刘基更加倚重。
按照刘基最初的战略分析，朱元璋在消灭了西边的陈友谅之后，下一步就要对付张士诚了。张士诚死守平江（今苏州），拒不投降。朱元璋的大军经过10个月的围攻，终将平江攻克。张士诚见大势已去，上吊自杀，被部下救起。他在被押赴应天的途中，闭目不语，也不进饮食。到应天后，朱元璋问他话，他闭口不答。朱元璋命李善长耐心问话，意在劝其投降，不料反挨了一顿臭骂。朱元璋气极了，下令用乱棍将张士诚打死。至此，张士诚原来控制的大片区域遂尽为朱元璋所有。
在攻灭张士诚之后，朱元璋就开始着手征讨浙东的方国珍了。方国珍称雄浙东20年，对元朝时降时叛。他后来看到朱元璋的势力越来越大，便假意归附，但并不奉朱元璋所奉的龙凤正朔，也不听从朱元璋调遣。朱元璋有时极为生气，想断绝与方国珍的关系。刘基劝道：“在张士诚未被消灭之前，无力征讨方国珍，不如先将他放在那里，只要不帮着张士诚进攻应天就行。”朱元璋深以为是，就说：“到时他再想奉我的正朔也晚了。”果然在朱元璋与张土诚进行的近二年的拉锯战期间，方国珍一直采取坐视的态度。等张士诚被攻灭后，厄运也就降到了他的头上。
按照刘基的建议，在分兵攻打台州和宁波的同时，另派一支水军从海路进攻，与进攻宁波的一支相会后，以切断方国珍逃入海中的退路。
当时，方国珍一面每年向朱元璋进献一些金银绸缎，一面又为元朝运粮，脚踏两家船，左右摇摆。当朱元璋的军队夺取杭州以后，他才真正惊慌起来，便派人北边联系王保保，南边连络盘踞福建一带的陈友定，打算结成犄角之势，以抗击朱元璋。另外，他还盘算着万一两头都靠不住，就凭自己的一千余艘海船，满载金银财宝逃入海中，也足够一辈子享用。但他没有料到，朱元璋的几路大军进军神速，王保保和陈友定还未来得及采取任何行动，他已连遭败绩，无存身之地。好歹总算逃到了海上，结果又被朱元璋的水军击溃。方国珍走投无路，只好向朱元璋投降。这次对方国珍用兵，前后不过三个多月。
朱元璋虽然没上过学，但悟性极好。刘基经常向他讲一些治国安邦平天下的道理，并以历史上的经验说明，凡是要成就一番大事业，一定要军纪严明。朱元璋对此十分赞赏，制定了十分严明的纪律。因此，朱元璋的大军无论到什么地方，都从未发生过抢劫老百姓的事。据《国初事迹》一书记载，朱元璋的大军到某地后，“兵不离伍，市不易肆，开仓以济贫民”，因而获得了老百姓的拥护和支持。这是朱元璋的势力越来越强大的重要原因。
按照刘基的建议，至正二十四年（公元1364年）正月，朱元璋即吴王位，设置百官，建中书省，建立了一整套统治结构。这实际上就是明王朝的雏形。四年后，经过东征西讨，南征北战，在大体削平群雄之后，朱元璋正式登基称帝，建立了明王朝，应天府也随之改名为南京。
开国定制宽猛相济
明初的典章制度多出自刘基、宋濂之手。朱元璋称吴王后，刘基献上了“戊申大统历”。有一年大旱，刘基请求赶快审结狱中的犯人。朱元璋便命刘基前往，许多冤案被平反，果然大雨如注。刘基在人们的心目中颇有神秘色彩，认为他通晓阴阳，料事如神。朱元璋性情刚猛，动不动就杀人。当时天下未定，刘基极力劝朱元璋，应依法定人之罪，不可滥杀。朱元璋就命刘基立法定制，刘基参酌前代的一些法律，结合当时的实际，制定了一整套律令，从而在治人以罪的时候有了依据。
有一天朱元璋面有怒色，似想杀人。刘基问他是什么原因，朱元璋就说自己夜里做了一个梦，不吉利，想借杀人来破解。刘基却说，这个梦不是不吉之兆，而是吉兆，是得众之象，应停止用刑，以等待喜报传来。三天以后，前线果然传来了胜利的捷报。朱元璋十分高兴，就把决囚的事全托付给了刘基，并拜刘基为御史中丞兼太史令。
明初定处州（今浙江丽水）府税粮，每亩地比宋代加征税粮五合，只有刘基的老家青田不加征。很显然，这是朱元璋对刘基的一种特别的奖励。朱元璋也为这条特殊的法令感到很得意，所以在朝廷上公开对大臣们说：“让刘基家乡的老百姓世世传为美谈吧！”
朱元璋在南京即帝位，但对是否建都南京却长期犹豫不决。论地理条件和经济条件，南京都很适宜。只是从军事的角度看，主要威胁来自北边的蒙元残余势力，而南京距前线太远，不宜调度。另外历史上在南京建都的六朝都是短命王朝，这无疑也给朱元璋心里投下了不吉利的阴影。于是洪武元年（公元1368年）三月，朱元璋亲自赴汴梁（今河南开封）考察。他觉得汴梁地处中原，位置适中，遂决定在此建都。但他又感到这里无险可守，又决心把南京也作为都城，实行古已有之的两京制。在他赴汴梁考察期间，特命刘基和左丞相李善长居守，协力处理朝中大事。
在刘基看来，元朝之所以灭亡，就是因“宽纵失天下”。因此，新朝刚立，应整顿纲纪，严明法纪。于是，他命御史对那些有违法行为的官员随时弹劾，不必隐晦。即使经常在皇帝身边的宦官，只要有过错，也马上禀告皇太子后置之以法。朱元璋外出，南京由皇太子监国，但对朝政大事的处理基本上都由刘基和李善长决定。由于刘基用法严厉，朝中大小官僚对刘基都颇为敬畏。
