一、肿瘤免疫学治疗
乳腺癌免疫治疗是一个相对较新的领域，包括肿瘤特异性治疗，如肿瘤疫苗以及非特异性免疫调节如细胞因子（ｃｙｔｏｋｉｎｅ，ＣＫ）、Ｔ细胞治疗等。
（一）肿瘤疫苗治疗
肿瘤疫苗治疗的理论基础是人类肿瘤细胞存在肿瘤相关抗原。目前已证实的人类肿瘤抗原有：①胚胎性抗原，如ＡＦＰ、ＣＥＡ、ＰＳＡ、ＭＡＧＥ１；②病毒相关抗原，如ＥＢ病毒ＥＢＮＡ１基因产物、ＳＶ４０Ｔ抗原、人类乳头状瘤病毒Ｅ６和Ｅ７基因产物；③分化抗原，如ＭＡＲＴ１、ＴＲＰ１、酪氨酸酶；④癌基因和抗癌基因突变产物，如Ｐ２１ｒａｓ、Ｐ１８５、ｍｐ５３；⑤染色体易位后的融合蛋白，如Ｐ２１０蛋白；⑥共同的肿瘤抗原，如热休克蛋白、肿瘤黏液核心肽ＭＵ１。
肿瘤相关抗原特别是肿瘤特异性抗原具有免疫原性，并能够诱发体液及细胞免疫反应，特别是能诱发特异性细胞毒Ｔ细胞（ＣＴＬ）。其中ＣＤ８＋Ｔ细胞可直接溶解肿瘤细胞，它被激活后主要释放穿孔素，使肿瘤细胞膜的钙离子通道失去平衡，导致电解质紊乱、细胞水肿而凋亡，同时释放各种酶以消化肿瘤细胞。
ＣＤ８＋Ｔ细胞可释放多种细胞因子并激活巨噬细胞，进一步释放细胞因子，抑制肿瘤生长。
Ｔ细胞（包括ＣＤ８＋ＣＴＬ及ＣＤ４＋Ｔ辅助细胞）的激活是细胞免疫的关键。Ｔ细胞的激活除了肿瘤抗原与ＭＨＣ复合物第一信号，还必须有第二信号即共刺激因子，其中最重要而又关键的是Ｂ７分子。它表达于激活的Ｂ淋巴细胞、树突状细胞及巨噬细胞，与Ｔ细胞的ＣＤ２８、ＣＴＬＡ４受体结合，激活ＣＤ４＋及ＣＤ８＋Ｔ细胞，产生细胞免疫。由于肿瘤细胞不表达Ｂ７，使机体对其产生免疫耐受。如果提高Ｂ７的表达或将Ｂ７导入肿瘤细胞或ＣＤ２８及ＣＤ３的抗体与ＣＤ２８结合，激活Ｔ细胞，都可增强Ｔ细胞杀肿瘤细胞的作用。
免疫佐剂作为载体，可激发单核细胞和巨噬细胞的活性，一方面释放杀伤肿瘤的细胞因子，另一方面将可溶性抗原递呈给具有免疫活性的Ｔ、Ｂ细胞，使之产生免疫应答，打破机体对肿瘤的免疫耐受。同时还必须应用免疫调节剂，以去除抑制性Ｔ细胞（Ｔｓ）（目前常规应用环磷酰胺）。
肿瘤细胞疫苗以肿瘤细胞为免疫原。早年的研究采用自体或同种异体活的肿瘤细胞制备成活瘤细胞疫苗，但仅限于动物实验。
后采用射线或紫外线照射、高低温处理、抗癌药物灭活、酶解等方法改变其致瘤性，保留其免疫原性，并加佐剂ＢＣＧ制备成灭活瘤细胞疫苗，曾应用于多种肿瘤的临床治疗，但疗效不稳定。近年来采用逆转录病毒或腺病毒载体将外源基因导入肿瘤细胞内成为基因工程疫苗。转染的外源基因主要有ＭＨＣ基因、Ｂ７分子、细胞因子、黏附分子等。将细胞因子导入肿瘤细胞后，一方面持续缓慢分泌抗原，一方面分泌细胞因子，降低了肿瘤细胞的致瘤性，增加了免疫原性。以此为疫苗，能够再次攻击肿瘤的生长能力。目前成功导入肿瘤细胞的细胞因子有ＩＬ２、ＩＬ３、ＩＬ４、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、ＭＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ等。此外，转导ＭＨＣⅠ、ＭＨＣⅡ及Ｂ７都证明有增强免疫原性及杀伤肿瘤细胞的作用。肿瘤细胞疫苗用于临床尚处于试验阶段。
（二）细胞因子治疗
细胞因子是Ｔ细胞、单核巨噬细胞等免疫细胞及其相关细胞产生的调节其他免疫细胞或靶细胞功能的可溶性蛋白；它们可以抑制癌细胞的生长，促进分化，调节宿主的免疫应答，诱导并活化ＮＫ细胞、ＣＴＬ等免疫活性细胞，或直接杀伤肿瘤细胞，或破坏肿瘤血管而阻断营养供应，或刺激造血功能而促进骨髓恢复。
目前用于乳腺癌治疗的细胞因子主要有：ＩＬ２、ＩＦＮ和ＴＮＦ等，但缺乏大规模随即对照临床试验证明这些细胞因子比化疗更有效。
ＩＬ２激活ＣＴＬ细胞、巨噬细胞、ＮＫ细胞、ＬＡＫ细胞和ＴＩＬ的细胞毒作用及诱导效应细胞分泌ＴＮＦ等细胞因子而杀伤肿瘤细胞，也可能通过刺激抗体的生成而发挥抗肿瘤作用。ＩＬ２对肿瘤细胞无直接的抗肿瘤作用。为了提高疗效，目前多主张局部应用ＩＬ２，不仅疗效较为显着，而且所需剂量降低，不良反应减轻。
ＩＦＮ的作用机制多种多样，对肿瘤细胞的直接作用表现为：
①减缓细胞增殖速度：抑制鸟氨酸脱羟酶的合成，从而减少多胺的生物合成，并通过调控原癌基因的表达，影响细胞生长调节的途径，抑制细胞的ＤＮＡ合成和分化；②细胞毒作用：直接杀伤癌细胞；③促进细胞分化：诱导肿瘤细胞向正常分化；④改变肿瘤细胞表面性质，增加ＭＨＣⅠ和ＭＨＣⅡ抗原在肿瘤细胞的表达等。其对肿瘤细胞的间接作用表现为活化单核巨噬细胞、活化Ｔ细胞和ＮＫ细胞、调控抗体生成等。ＴＮＦ通过巨噬细胞、ＮＫ细胞、ＣＴＬ和ＬＡＫ细胞的细胞毒作用对肿瘤细胞杀伤或抑制增殖，引起肿瘤坏死、体积缩小甚至消退。也可通过阻断肿瘤血液供应、促进宿主炎症反应、刺激产生肿瘤特异性细胞毒抗体等途径间接作用。
（三）被动免疫治疗
被动免疫治疗是将经体内免疫或体外激活的免疫活性细胞输入患者体内以增强患者的免疫功能，从而达到抗肿瘤效应的一种免疫治疗方法，主要试用于常规化疗无效的复发和转移性乳腺癌的治疗。
常用的免疫活性细胞是：肿瘤浸润淋巴细胞（ＴＩＬ）、细胞因子激活杀伤细胞（ＣＩＫ）、树突状细胞（ＤＣ）、特异性细胞毒Ｔ细胞（ＣＴＬ）。ＴＩＬ为浸润在肿瘤组织中具有抗肿瘤效应的淋巴细胞，主要成分为存在于肿瘤间质中的Ｔ淋巴细胞，在体外扩增后回输患者体内，对自身肿瘤具有特异性杀伤活性。ＴＩＬ取源于切除的肿瘤组织，不需抽取外周血，在体外可以长期培养扩增并保持生物活性，杀伤活性具有ＭＨＣ限制性，有用于乳腺癌的报道，但疗效如何尚需进一步观察。ＣＩＫ为体外扩增出的ＣＤ３＋ＣＤ５６＋、ＣＤ３＋ＣＤ８＋为主的异质性细胞群。ＣＩＫ可以通过释放有细胞毒的胞浆颗粒直接杀伤肿瘤细胞，并分泌多种细胞因子调节免疫系统，并可表达ＦａｓＬ诱导肿瘤细胞凋亡，但尚缺乏大宗用于乳腺癌治疗的临床试验。
二、乳腺癌的分子靶向治疗
分子靶向治疗是以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤活性的同时，减少对正常细胞的毒副作用。
（一）曲妥珠单抗（赫赛汀，ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）
ＨＥＲ２（ｃｅｒｂＢ２）是一癌基因，它表达的蛋白质是有助于乳腺癌癌细胞生长的酪氨酸激酶通路活化的受体。ＨＥＲ２阳性表达可用于指导乳腺癌患者的生物治疗和辅助化疗。它的过度表达与辅助化疗后的复发有关，尤其与对ＣＭＦ方案的抗拒有关。
故对腋下淋巴结阳性和ＨＥＲ２阳性的乳腺癌患者，化疗方案中应该包括蒽环类药物。它还可作为预测内分泌治疗抵抗的指标。
血清中ＨＥＲ２高水平者。来曲唑的治疗效果好于他莫昔芬。
曲妥珠单抗是针对ＨＥＲ２的单克隆抗体。３０％乳腺癌病例表达ＨＥＲ２。对于ＨＥＲ２（２＋）而且ＦＩＳＨ阳性或ＦＩＳＨ（３＋）的乳腺癌患者，靶向治疗和化疗的联合应用较单纯化疗疗效好。
１．曲妥珠单抗
ＩＨＣ检查结果为ＨＥＲ２（２＋～３＋）或ＦＩＳＨ检查结果为（＋）时曲妥珠单抗作为单一药物治疗已接受过１个或多个化疗方案的转移性乳腺癌，也可与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌患者。
２．实验室测定ＨＥＲ２状态最常用的检测手段
（１）免疫组化（ＩＨＣ）：ＩＨＣ用于检测肿瘤细胞膜表面过度表达ＨＥＲ２蛋白，目前用于评价ＩＨＣ结果的评估体系为ＨｅｒｃｅｐＴｅｓｔ（ＤＡＫＯ，Ｃａｒｐｉｎｔｅｒｉａ，ＣＡ）的０～＋＋＋评分系统。
（２）荧光原位杂交（ＦＩＳＨ）：ＦＩＳＨ方法则用于检测肿瘤细胞内扩增的ＨＥＲ２／ｎｅｕ基因片段。
３．曲妥珠单抗的用法用量每支４４０ｍｇ，６支一疗程，首次用量是２２０ｍｇ，之后１１０ｍｇ。
标准剂量：初次负荷剂量：建议曲妥珠单抗初次负荷量为４ｍｇ／ｋｇ，９０分钟内静脉输入。
维持剂量：建议每周曲妥珠单抗用量为２ｍｇ／ｋｇ，如初次负荷量可耐受，则此剂量可于３０分钟内输完。
曲妥珠单抗可一直应用至疾病进展为止。可与化疗药物紫杉类、铂类、希罗达同用，可提高疗效；不宜与蒽环类同用。
４．主要不良反应有寒战、发热、恶心及过敏反应等，与蒽环类同用心脏毒性增加。
（二）贝伐单抗
贝伐单抗是一种重组人源化抗血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）单克隆抗体。它能与ＶＥＧＦ受体１和受体２特异性结合，阻碍ＶＥＧＦ生物活性形式产生，进而抑制肿瘤血管生成。
１．贝伐单抗适应证贝伐单抗治疗晚期大肠癌疗效显着，现用于乳腺癌也有报道，适用于接受过１个或多个化疗方案的局部晚期或转移性乳腺癌。
２．用法１０ｍｇ／ｋｇ，第１、１５天使用，２８天为１个周期；或１５ｍｇ／ｋｇ，第１天使用，２１天为１个周期；同时加用蒽环类或卡培他滨化疗。
３．毒性其最常见的不良反应是高血压、蛋白尿、血栓症、鼻出血，最严重的不良反应是肿瘤相关性出血，如咯血和呕血。
