组织和脏器的微血栓使血流阻滞，导致受累器官缺血、缺氧、代i射紊乱和功能障碍，甚至坏死。临床表现随受累器官及其受累程度的不同而异：肺受累时可出现呼吸困难、发绀、咯血、呼吸衰竭，也可因肺动脉高压而引起右心衰竭；肾脏受累时表现为尿少、血尿，甚至肾衰竭；胃肠道受累时出现恶心、呕吐、腹痛和胃肠道出血等；脑栓塞时可出现昏迷、惊厥等。其他如肝功能障碍，四肢末端坏死，皮肤坏疽等。
4.溶血
急性溶血表现为发热、黄疸、苍白、乏力、腰背酸痛、血红蛋白尿等。如溶血严重、超过骨髓代偿能力时即出现贫血，称为微血管病性溶血性贫血。
（三）实验室检查
实验室检查为确诊DIC的依据。
1.反映消耗性凝血障碍的检查
（1）血小板计数减少：常降至100x109/L以下，如呈进行性下降则更有诊断意义。
（2）出血时间和凝血时间延长：但在高凝状态时，出血时间可缩短。
（3）凝血酶原时间（PT）延长：超过正常对照3秒以上有意义（出生4天内的新生儿超过20秒才有意义）。
（4）纤维蛋白原减少低于1.6g/L有意义，个别高凝期病例反可升高超过4.0g/L。
（5）活化部分凝血活酶时间（APTT）延长：年长儿正常值为42秒，新生儿为44—73秒，早产儿范围更宽。APTT比正常对照延长10秒以上才有临床意义。高凝期APTT可缩短，低凝期及继发性纤溶期APTT延长。
（6）抗凝血酶！（AT—！）测定：AT.是重要生理抗凝物质，它使凝血酶、激活的因子X失去活性而起抗凝作用，在此过程中AT被消耗，故DIC早期血浆中AT明显减少。正常值为80%—100%（活性）。
（7）因子测定：DIC时：C减少。
2.反映纤维蛋白形成和纤维蛋白溶解亢进的检查
（1）血浆鱼精蛋白副凝试验（3P试验）：血管内凝血时，血中纤维蛋白单体与FDP结合形成一种可溶性复合物，鱼精蛋白能与FDP结合，使纤维蛋白单体从复合物中分离出来，被分离出来的纤维蛋白单体又聚合成纤维蛋白而形成絮状沉淀，即为3P试验阳性。此试验在DIC早期时多阳性，但晚期以纤溶亢进为主时，因纤维蛋白单体形成很少，所形成的可溶性复合物也少，故3P试验常为阴性。此外，约20%脐带血3P阳性，第2天后转阴性，故新生儿3P试验应在出生2天以后才有诊断价值。有些疾病如恶性肿瘤、肝、肾疾病及手术创伤后也可出现3P阳性。
（2）优球蛋白溶解时间：正常血浆的优球蛋白含有纤维蛋白原、血浆素原及其激活因子，而不含抗血浆素，优球蛋白溶解时间缩短反映血浆素原及激活因子的活性增强，表示纤溶亢进。正常值>120分钟，DIC纤溶亢进时缩短，常<70分钟。
（3）FDP含量测定正常人血清TOP<10mg/L；超过20mg/L提示纤溶亢进，但不能作为诊断DIC的指标。肺栓塞或动、静脉栓塞患者也可升高。
（4）凝血时间（TT）测定：是反映凝血第3阶段的试验，正常值为20秒±1.6秒，比正常对照延长3秒以上有诊断意义。
（5）D—二聚体（D—dimer）测定：D—二聚体是一个新的抗原，产生于纤维蛋白原转变成纤维蛋白时，纤维蛋白交联和交联纤维蛋白降解的过程中。DIC患者D—二聚体异常升高，此试验对DIC有特异性。
3.其他检查
除上述检验项目外，近年来还开展了一些对DIC有诊断价值的方法，简述于下：
（1）反映血管内皮细胞损伤的分子标志物：如组织因子（TF）和内皮素—l（ET—l）等。
（2）反映血小板激活的分子标志物：如血小板因子—4（PF—4）！—血栓球蛋白（（3—TG）和—颗粒膜糖蛋白（GMP—140）等。
（3）反映凝血和纤维蛋白溶解激活的分子标志物：如纤维蛋白肽A（FPA）和纤维蛋白B—！15—42肽等。
此外，观察外周血涂片中红细胞及血小板形态亦有一定的诊断价值，如红细胞呈盗状、皱缩、三角形、新月形及碎片等有意义；涂片上有巨大血小板或有核细胞亦有一定意义。
（四）诊断
必须依据临床表现和实验室检查结果进行综合性分析，才能明确诊断。（1）临床特点：患儿有诱发DIC的原发病存在，并在此基础上呈现出血倾向、微血管栓塞、休克和溶血等临床征象，或对抗凝治疗有效，即应高度警惕DIC的可能性。（2）实验室检查：是诊断的重要依据，应根据病情及实验室条件选择检查项目，对化验结果的分析应结合患儿年龄、原发病性质、DIC不同病程等特点做出判断，动态观察其结果变化对确立诊断的意义更大。
如在血小板计数减少、凝血酶原时间延长、纤维蛋白原含量降低、3P试验阳性这4项中有3项阳性，结合临床特点即可做出诊断；如仅有2项阳性，则需加测血清FDP含量、优球蛋白溶解时间和凝血酶时间，如其中有1项阳性，结合临床特点也可做出诊断。条件许可时，测定AT—H、因子观活性和D—二聚体等指标均较为可靠。
（五）治疗
早期诊断、及时治疗是提高DIC治愈率的关键。
1.治疗原发病
积极治疗原发病、去除诱发因素是终止DIC病理过程的重要措施，如果原发病及诱因没有消除，凝血异常继续进行。
2.改善微循环
低分子右旋糖酐不但能扩充血容量、疏通微循环，还有降低血液黏稠度、减低血小板黏附和抑制红细胞凝集等作用，因而可以改善微循环，防止或减少血栓形成。首次剂量为lOml/kg静滴，以后每次5ml/kg，每6小时l次，全日量不超过3Oml/kg。
3.纠正酸中毒
DIC多伴有酸中毒，往往也是肝素治疗失败的原因之一。因此，应及时发现酸中毒并予纠正，常用5%碳酸氢钠。
4.应用血管活性药物
血管扩张剂可解除血管痉挛，改善微循环，常用654—2、异丙基肾上腺素和多巴胺等。
5.抗凝治疗
其目的在于阻断或减缓血管内凝血过程的发展。
（1）抗血小板凝集药物：此类药物能阻抑血小板黏附和凝集，减轻微血栓形成，从而抑制DIC的发展。临床上对轻型DIC、疑似DIC而未肯定诊断者或高凝状态者，在控制原发病的基础上可单独应用此类药物治疗。常用药物有：（1）阿司匹林，剂量为lOmg/（kg—d），分2—3次口服，持续用至血小板数恢复正常后数日才停药。（2）双嘧达莫（潘生丁）：剂量为lOmg/（kg—d），分次口服。
（2）肝素的应用：肝素可与AT—#结合成复合物而起抗凝作用，对凝血3个阶段均有抑制作用，并可抑制血小板聚集、裂解和促使纤维蛋白溶解。通常在给药1—3小时后约50%因灭活而失效，4—6小时即经肾脏排完。
肝素多在DIC早期应用，凡有以下指征者即可使用：（1）处于高凝状态者。（2）有明显栓塞症状者。（3）消耗性凝血期表现为凝血因子、血小板、纤维蛋白原进行性下降，出血逐渐加重，血压下降或休克者。（4）准备补充凝血因子（如输血、血浆等）或应用纤溶抑制药物而未能确定促凝物质是否仍在发生作用时，可先应用肝素。
以下情况禁用或慎用肝素：（1）颅内或脊髓内出血、肺结核空洞出血、溃癀出血。（2）伴有血管损伤或新鲜创面的患儿。（3）DIC晚期以继发性纤溶为主者。（4）原有重度出血症如血友病等。（5）对并有严重肝脏病患者，尚有争议，较多作者认为弊多利少。
常用方法为：每次60—125U/kg（lmg=125U）加人等渗氯化钠或10%葡萄糖液50—100ml中静滴，约1小时滴完，每4—6小时1次；或先以50—75U/kg静滴，然后按每小时15—25U/kg速度持续静滴；或每次50&100U/kg皮下注射，每4—6小时1次。
在应用肝素期间必须密切观察病情并监测凝血功能，在每次用药前测凝血时间（试管法），用药4小时后再测定1次凝血时间，要求凝血时间控制在20—30分钟，如<20分钟可加大肝素剂量，如>30分钟且出血加重可能是用量过大，应停用，必要时静脉缓慢注射鱼精蛋白中和之，其用量与最后一次肝素用量相等（1mg鱼精蛋白可中和125U肝素），若出血仍不减轻，15分钟后可再注射一次鱼精蛋白。
停药指征为：（1）诱发DIC的原发病已控制或缓解。（2）用药后病情好转，出血停止，血压稳定。（3）凝血酶原时间和纤维蛋白原恢复正常或接近正常（前者一般于24小时内恢复，后者于1—3天恢复）时，即可逐渐减量至停药。用药时间一般可持续3—7天。血小板的回升缓慢（数天至数周），不宜作为停药的指征。
6.抗凝血因子的应用
已应用临床的有：（1）抗凝血酶皿（AT—皿）浓缩剂，用于DIC早期补充AT—&并可提升肝素的疗效。（2）蛋白—C浓缩剂，主要用于革兰阴性杆菌感染合并DIC，同肝素联合应用取得了较好的效果。
7.补充疗法
目前认为在活动性DIC未控制之前，补充下列成分是安全的：经洗涤的浓缩红细胞、浓缩血小板和不含凝血因子的扩容剂（如血浆蛋白、白蛋白和竣基淀粉等）。如果DIC过程停止（指征是AT—H测定值正常）或肝素化后仍持续出血，此时有必要补充凝血因子，可输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物等。
8.抗纤溶药物
此类药物的主要作用是阻碍纤溶酶原转变为纤溶酶、抑制纤维蛋白的分解，从而防止纤维蛋白溶解亢进性出血。DIC时继发性纤溶亢进是机体防止血管内凝血的一种生理性保护机能，有助于防止或消除血管内纤维蛋白栓塞，因此在DIC时，特别是在早期高凝状态，应禁用抗纤溶药物；若病情发展并出现以纤溶为主时，最好在肝素化的基础上慎用纤溶抑制剂，可能有助于DIC后期的治疗。一般可选用6—氨基己酸（EACA），每次剂量为0.08—0.12gkg，缓慢静注或稀释后静滴，亦可采用对竣基苄胺（PAMBA）或氨甲环酸。
9.糖皮质激素的应用
在DIC时是否应该使用糖皮质激素尚未取得一致意见。一般认为如果因治疗原发病需要时，可在肝素化的基础上慎用。
（第六节）急性白血病
白血病是造血组织中某一血细胞系统过度增生，浸润到各组织和器官，从而弓丨起一系列临床表现的恶性血液病。是我国最常见的小儿恶性肿瘤。据调查，我国10岁以下小儿白血病的发生率为（3—4）/10万，男性发病率高于女性。急性白血病占90%—95%，慢性白血病仅占3%—5%。
一、病因
尚未完全明了，可能与下列因素有关。
1.病毒感染
多年研究已证明属于RNA病毒的反转录病毒（又称人类T细胞白血病病毒，HTLV）可引起人类T淋巴细胞白血病。
2.物理和化学因素
电离福射能引起白血病。小儿对电离辐射较为敏感，在曾经放射治疗胸腺肥大的小儿中，白血病发生率较正常小儿高10倍；妊娠妇女照射腹部后，其新生儿白血病的发病率比未经照射者高17.4倍。苯及其衍生物、氯霉素、保泰松、乙双吗啉和细胞毒药物等均可诱发急性白血病。
3.遗传素质
白血病不属遗传性疾病，但在家族中却可有多发性恶性肿瘤的情况。少数患儿可能患有其他遗传性疾病，如21—三体综合征、先天性睾丸发育不全症、先天性再生障碍性贫血伴有多发畸形（Fanconi贫血）、先天性远端毛细血管扩张性红斑症（Bloom综合征）以及严重联合免疫缺陷病等。这些疾病患儿的白血病发病率比一般小儿明显增高。此外，单卵孪生儿中一个患急性白血病，另一个患白血病的概率为20%，比双卵孪生儿的发病率高12倍。以上现象均提示白血病的发生与遗传素质有关。
二、发病机制
尚未完全明了，下列机制可能在白血病的发病中起重要作用。
1.原癌基因的转化
人类和许多哺乳动物的染色体基因组中存在原癌基因（又称细胞癌基因），在正常情况时，其主要功能是参与调控细胞的增殖、分化和衰老死亡。当机体受到致癌因素的作用下，原癌基因可发生点突变、染色体重排或基因扩增，转化为肿瘤基因，从而导致白血病的发生。
2.抑癌基因畸变
近年研究发现正常人体存在着抑癌基因，如RB、P53、P16、WT1等，当这些抑癌基因发生突变、缺失等变异时，失去其抑癌活性，造成癌细胞异常增殖而发病。
3.细胞凋亡受抑
细胞凋亡是在基因调控下的一种细胞主动性自我消亡过程，是人体组织器官发育中细胞清除的正常途径。当细胞凋亡通路受到抑制或阻断时，细胞没有正常凋亡而继续增殖导致恶变。研究发现，急性白血病时抑制凋亡的基因（如Bcl—2、Bcl—XL等）常高表达，而促进凋亡的基因（如P53、FasBax等）表达降低或出现突变；此外，特异染色体易位产生的融合基因也可抑制细胞凋亡（如M3中的PML/RARa融合基因）。由此可见，细胞凋亡受抑在白血病发病中起重要作用。
三、分类和分型
急性白血病的分类或分型对于诊断、治疗和提示预后都有一定意义。根据增生的白细胞种类的不同，可分为急性淋巴细胞白血病（急淋，ALL和卩急性非淋巴细胞白血病（急非淋，ANLL）两大类，前者占小儿白血病的70%—85%。目前，常采用形态学（M）、免疫学（I）和细胞遗传学（C），即MIC综合分型，以指导治疗和提示预后。
（一）急性淋巴细胞白血病（ALL）
1.形态学分型（FAB分型）
根据原淋巴细胞形态学的不同，分为3种类型。（1）L1型：以小细胞为主，其平均直径为6.6#m，核染色质均匀，核形规则；核仁很小，一个或无；细胞质少，细胞质空泡不明显。（2）L2型：以大细胞为主，大小不一，其平均直径为8.7#m，核染色质不均匀，核形不规则；核仁一个或多个，较大；细胞质量中等，细胞质空泡不定。（3）L3型：以大细胞为主，细胞大小一致，核染色质细点状，均匀，核形规则；核仁一个或多个；细胞质量中等，细胞质空泡明显。上述3型中以L1型多见，占80%以上；L3型最少，占4%以下。
2.免疫学分型
应用单克隆抗体检测淋巴细胞表面抗原标记，一般可将急性淋巴细胞白血病分T、B二大系列。
（1）T系急性淋巴细胞白血病（T—ALL）：占小儿ALL的10%—15%。具有阳性的T淋巴细胞标志，如CD1、CD3、CD5、CD8和TdT（末端脱氧核糖核酸转换酶）阳性。
（2）B系急性淋巴细胞白血病（B—ALL）：占小儿ALL的80%—90%。此型又分为3种亚型。（1））期前B细胞型（EarlyPreB—ALL）：HLA—DRiCD79a、CD19和（或）CyCD22（细胞质CD22）阳性；Smlg、Cylg阴性。（2）前B细胞型（PreB—ALL）：Cylg阳性，Smlg阴性；其他B系标志及HLA—DR阳性。（3）成熟B细胞型（B—ALL）：Smlg阳性，Cylg阴性；其他B系标记及HLA—DR阳性。
