Ⅰ型糖尿病的发病机理是在糖尿病遗传易感性基因的基础上，加上外界环境中有害因素的作用如病毒感染或化学物质的损害，从而诱导细胞介导的自身免疫应答，选择性地破坏B细胞，导致胰岛素分泌功能障碍。一般来说，90％以上的胰岛B细胞被损害时才出现糖尿病，而剩下10％的正常B细胞也会在发病2～3年内被破坏。
Ⅱ型糖尿病的发病机理
关于Ⅱ型糖尿病的发病机理目前尚无定论。Ⅱ型糖尿病的疾病特点表现为起病隐蔽、缓慢，常有家族史；发病与年龄增加、身体肥胖等有密切关系，多见于中老年人和肥胖者。在经济发展迅速，生活方式改变较大的国家与地区其患病率呈快速上升的趋势。这类糖尿病患者血浆胰岛素绝对水平并不低，但胰岛素刺激释放实验显示胰岛素释放高峰后移，表明胰岛素分泌障碍或活性损伤常同时存在于同一患者身上。
根据Ⅱ型糖尿病的发病特点，推测其发病机理可能是在遗传及饮食失衡、缺乏运动、体形肥胖、情绪失调、化学药物等的作用下，逐渐演变成内分泌失衡疾病。主要根源是胰岛B细胞受损，从而导致胰岛素分泌不足；或是胰岛受体障碍而不能正常利用胰岛素；还有报道指出高血糖素相对太高也是原因之一。其结果是引起糖类、脂肪、蛋白质的代谢紊乱，进而引起身体的各种症状，逐渐发生并发症。
1.遗传因素与Ⅱ型糖尿病发病
现代医学的观点认为大多数疾病的发生都和患者的遗传背景有关。美国对皮马族印第安人的流行病学调查第1次明确显示Ⅱ型糖尿病发病与遗传背景的关系。Ⅱ型糖尿病发病过程中遗传因素的作用现在已经得到一定的共识。全世界许多实验室为寻找Ⅱ型糖尿病的致病基因、关联基因投入了大量工作，筛查几百个候选基因。其中主要包括与糖类、脂肪代谢相关激素、受体、载体的基因，葡萄糖、脂肪代谢通路中限速酶的基因等。迄今为止，认为除个别类型的糖尿病有明确的单基因结构变异外，糖尿病发生的遗传背景是由多基因决定的。
Ⅱ型糖尿病属于复杂性疾病，与Ⅰ型糖尿病一样，是在遗传易感的背景下加上环境因素的作用发病的。但Ⅱ型糖尿病不同于Ⅰ型糖尿病的是患者一般不存在HLA抗原分布异常。
支持Ⅱ型糖尿病发病与遗传因素有关的证据来自以下几个方面。
（1）种族患病率调查。世界上各种族之间Ⅱ型糖尿病患病率各不相同。即使在同一国家，不同民族之间患病率也不相同。美国皮马族印第安人20岁以后糖尿病患病率高达35％，美国白人糖尿病平均患病率为7％，但在混血皮马族印第安人中此患病率与全美平均患病率相近。
（2）阳性家族史。Ⅱ型糖尿病患者常有明确的家族史。但阳性家族史的百分比在各民族、各国并不完全一致。假如父亲或母亲患Ⅱ型糖尿病，子女发病的危险率为10％～15％，如父母均患Ⅱ型糖尿病，则子女的发病危险率更高。如其中一个兄弟发生Ⅱ型糖尿病，则其他兄弟的发病危险率为10％～15％。但Ⅰ型糖尿病患者的子女中Ⅱ型糖尿病的发病率并不高于一般人群。
（3）孪生子患病率调查。在孪生子中的调查表明，Ⅱ型糖尿病共患率在单卵双生子中波动在20％～90％之间。这一较大波动的原因可能与调查方法和被调查者年龄有关。考虑到年龄因素并修正后结果为70％～80％。而双卵孪生子Ⅱ型糖尿病共患率仅为9％。
（4）基因结构异常与表达异常。现已查明与糖尿病发病相关的单基因位点有以下几个。
①胰岛素基因。1979年报道的第一个胰岛素基因点突变家系，至今已查明有两大类13个家系6种点突变。高胰岛素血症是由于胰岛素基因突变造成胰岛素与胰岛受体结合力改变，生物活性下降，清除减慢，表现为高胰岛素血症。高胰岛素原血症是由于合成的胰岛素原肽链上氨基酸变异，使得胰岛素转换酶不能在该位点完成内切修饰，造成胰岛素原过多而成为高胰岛素原血症。
②胰岛素受体基因。自1988年首例报道以来，现已有40余种编码区突变形式的报道。大部分为点突变，也有缺失类型。可按突变造成的受体功能改变分为两类，一类为受体数目减少；另一类为受体亲和力减低。
③葡萄糖激酶基因。1993年明确报道葡萄糖激酶基因突变糖尿病家系。突变形式多样，多见于青年人的成年发病型糖尿病（MODY）家系，可达50％。
④线粒体基因突变。1992年确认线粒体基因突变是特定糖尿病类型发病的原因。这一类型突变在中国糖尿病患者中也有报道。
最近国内研究人员利用全基因组筛查技术发现，在人体9号染色体内，有两处Ⅱ型糖尿病易感基因的新位点，这是中国糖尿病患者所特有的精细位点。
尽管目前研究结果支持遗传因素在Ⅱ型糖尿病发病机理中的作用，但迄今并未发现涉及占糖尿病患者90％的Ⅱ型糖尿病患者的直接致病基因。即使是在遗传背景完全一致的单卵孪生子中，糖尿病的共患率也未达到100％；加之近年来糖尿病发病率在经济迅速发展的国家与地区几乎呈现流行趋势，使得Ⅱ型糖尿病发病机理不能单纯考虑遗传因素。
2.胰岛素分泌障碍，胰岛素拮抗激素分泌失调与Ⅱ型糖尿病Ⅱ型糖尿病的胰岛素分泌功能障碍表现在第1时相分泌高峰后移。疾病早期胰岛素分泌正常或升高，但与升高的血糖比值相比还是低的。胰岛素分泌的第1时相反映了B细胞储存胰岛素的分泌；而第2时相反映高血糖刺激下新合成的胰岛素的分泌。Ⅱ型糖尿病常缺乏第1时相，导致胰岛素相对不足及敏感性降低，引起餐后血糖升高。长期的高血糖刺激第2时相分泌胰岛素增加，形成高胰岛素血症及胰岛素抵抗。高浓度的血糖对胰岛也是毒性物质，即葡萄糖毒性作用，逐渐使细胞功能降低，第2时相胰岛素反应也降低。
糖尿病患者a细胞分泌的胰高血糖素不受高血糖及胰岛素的抑制，呈自主性分泌增多。正常人血糖上升至6.66毫摩尔/升（120毫克/分升）时，胰高血糖素已受抑制，但Ⅱ型糖尿病患者胰高血糖素明显增高，尤其在酮症时，可高于基值2～4倍，这也是“双边激素”学说的依据，即Ⅱ型糖尿病的高血糖是由胰岛素分泌不足和胰高血糖素增高共同作用所致。
此外，D细胞分泌的生长抑素减少在糖尿病的发生和发展中也起一定的作用。
3.胰岛素抵抗
Ⅱ型糖尿病患者由于长期摄食过多，持续刺激B细胞，引起高胰岛素血症，或在营养物质储存过多的部位出现胰岛素受体缺陷，当胰岛素浓度增高时往往胰岛素受体数下降，临床上呈胰岛素不敏感性，称抵抗性。其实际上包括两个方面：即抑制肝糖原释放葡萄糖和降低周围组织特别是肌肉组织摄取葡萄糖的能力。胰岛素受体数量和亲和力缺陷是Ⅱ型糖尿病的主要异常表现，此外，β—亚单位（胰岛素受体突入细胞内部分）的异常可能加重了胰岛素抵抗。β—亚单位的酪氨酸激酶活性与胰岛素作用的调节密切相关，其异常是由于原发缺陷或继发于糖尿病状态目前尚不能肯定。许多肥胖的非Ⅱ型糖尿病患者，有明显胰岛素抵抗，说明胰岛素抵抗必须伴有胰岛素分泌异常才会导致Ⅱ型糖尿病发生。
4.肥胖和饮食生活环境
Ⅱ型糖尿病可分为肥胖型和非肥胖型，其中肥胖型占85％～90％。肥胖是Ⅱ型糖尿病的主要环境因素之一，但不是唯一因素。肥胖本身有高度的遗传性，食欲、饮食习惯及饮食引起体温生成反应均受遗传因素影响。有研究表明，肥胖者三餐进食引起的能量产生占能量消耗的9％，而消瘦者占15％。肥胖者体重正常后，饮食能量生成作用仍然很低，说明这种人有易肥胖趋势，尤其应该控制饮食。肥胖、生活方式及环境与Ⅱ型糖尿病及糖耐量高低的发生有明显关系，这种关系可以从移民人群的患病率上反映出来，如移居美国的中国华人患Ⅱ型糖尿病的概率比国内高4～5倍，日本人侨居檀香山后患糖尿病者比本国高5倍。这些均表明饮食结构、生活习惯的变化与Ⅱ型糖尿病的发生有关。另外，调查显示体力劳动强度大者患Ⅱ型糖尿病概率低。
5.神经内分泌因素与Ⅱ型糖尿病
神经内分泌因素可导致高血糖、肥胖、高胰岛素血症、胰岛素分泌障碍及胰岛素抵抗等异常。下丘脑对胰岛素分泌有调节作用，如下丘脑侧正中核或室旁核发生病变可引起多食、肥胖及高胰岛素血症。刺激下丘脑膜内侧核可兴奋交感神经，使胰岛素分泌减少。刺激下丘脑区通过增加迷走神经兴奋可增加糖原合成和胰岛素分泌。有关这方面的研究还有待于进一步深入。
6.Ⅱ型糖尿病发病的危险因素
（1）年龄。Ⅱ型糖尿病患病率随年龄的增加也逐渐上升，60岁以上老年人患病率明显高于其他年龄组。在世界各地，任何种族这种发病趋势都是一致的。我国20～75岁人群中糖尿病流行病学调查结果显示，60岁以上人群糖尿病患病率为11.34％，为40岁以下人群平均患病率10倍以上。因此，Ⅱ型糖尿病被认为是与年龄相关的老年性疾病。
患病率随年龄上升而上升反映了随着年龄的增加，器官功能，特别是储备功能衰退。老年人空腹血糖水平随年龄增加也呈现升高的趋势，这一变化出现在60岁左右。其特点为空腹血糖每增长10岁增加0.11毫摩尔/升，餐后2小时血糖每增长10岁增加0.44～1.11毫摩尔/升，其中空腹血糖变化较餐后血糖变化为小。不仅空腹血糖随年龄增高，葡萄糖耐量也随着年龄的增长而减退。由于年龄增长造成糖代谢改变的主要因素包括以下几点：
①胰岛细胞对葡萄糖诱导所产生的胰岛素分泌的反应减低。在形态上，老年人胰岛细胞变性增加，B细胞数目减少，α，δ细胞数目相对增加。虽然单个胰岛细胞内胰岛素含量有所增高，但在功能上，胰岛细胞葡萄糖转运能力下降，葡萄糖氧化减少，葡萄糖刺激的胰岛素原合成作用也受损。此作用拟发生在前胰岛素原mRNA水平上。不仅葡萄糖诱导的胰岛素分泌受到年龄增长的影响。精氨酸、磺脲类药物刺激的胰岛素分泌作用均随年龄增长而减迟，提示年龄增长对胰岛B细胞的作用是多方面的。虽然老年人基础胰岛素水平并不减低，但这并不能反映老年胰岛分泌能力正常，因为这也可能与胰岛素清除速率下降有关。
②胰岛素介导的葡萄糖摄取能力减低，使外周血对葡萄糖利用能力下降。肌肉组织是由胰岛素介导的葡萄糖摄取的主要外周组织。从30～70岁，人体肌肉组织减少30％～45％，脂肪组织在男性中增加18％～30％，女性则增加26％～36％，脂肪细胞表面积增大19％。这是使葡萄糖利用能力下降的重要原因。由于胰岛素外周作用下降，胰岛素在肝内抑制糖生成作用减低，使肝脏糖异生增加并大量人血。另外，老年人消化道糖吸收减慢。与20岁左右的青年人相比，70～80岁老年人口服100克葡萄糖4.5小时后吸收率减慢67％～81％。但消化道对糖吸收的减慢所造成的对糖耐量的影响不是主要原因。如果将口服葡萄糖耐量试验改为静脉注射葡萄糖耐量试验，仍可发生老年人糖耐量减低的现象。
老年人胰岛素、胰高血糖素水平及两者间的比例，前臂肌肉糖摄取的能力与年轻人比较无明显变化，但对葡萄糖刺激的反应能力大大减低。老年人胰岛素受体亲和力没有改变，胰岛素作用减低很可能是受体后的改变所致。随年龄出现的糖代谢改变与一般的肥胖及糖尿病有所不同，提示不同情况下糖代谢改变的机理可能有所不同。
老年人常同时伴有肥胖，对糖代谢及胰岛素作用的负性影响可能是累加的。年龄造成的改变更加显著，成为老年人易患糖尿病不可忽视的因素。
（2）肥胖。世界各地的流行病学资料表明，不论地理环境因素，经济发展程度及种族是否一致，Ⅱ型糖尿病患病率均与超重和肥胖有明确的相关性。在美国，80％的糖尿病患者为肥胖者，肥胖者患糖尿病的概率是正常体重者患病的2倍。
肥胖者易患糖尿病可能与以下因素有关：
①代谢改变。肥胖者血中脂肪酸含量增高，脂肪酸水平升高可抑制葡萄糖的利用。曾有报道外源性脂肪酸输入体内可形成轻度胰岛素抵抗模型。另外体内各部位脂肪代谢速率并不一致。腹部脂肪代谢速率要比臀部和股部脂肪代谢活跃。因此，中心型肥胖者更容易表现为血中脂肪酸含量过高和高三酰甘油血症。这种人也更易患糖尿病、高血压以及冠心病等慢性疾病。
②胰岛素本身及作用改变。除上述代谢改变外，部分肥胖者可因摄食过度造成血糖升高，刺激胰岛素分泌，胰岛细胞负荷过重。肥胖时脂肪细胞体积增大，细胞膜胰岛素受体数目减少，使得胰岛素作用减退。这一受体水平上的机理并不清楚。但此过程是可逆的，随着体重的降低，细胞膜上胰岛素受体数目可恢复正常。肥胖时脂肪细胞膜上胰岛素受体的亲和力并无改变。至于胰岛素受体后的变化机理也将随着细胞内信号传导系统研究的深入而进一步被揭示。
③拮抗激素变化。与胰岛素作用相拮抗的激素水平在肥胖时也有变化。有报道发现肥胖时糖皮质激素、儿茶酚胺水平可增高。这些拈抗激素水平的变化都可能引起或加重胰岛素抵抗作用的发生与发展。
④细胞因子作用。脂肪组织可表达肿瘤坏死因子（TNF-α）。肥胖时脂肪组织中TNF-αmRNA表达与蛋白质含量明显增加，并与脂肪蓄积指标，如BMI等呈正相关。TNF-α可直接抑制脂肪、肌肉细胞膜上的葡萄糖转运蛋白功能，直接影响脂肪、肝脏细胞膜上胰岛素受体的亲和力，还可抑制胰岛素受体与底物磷酸化过程。除上述直接作用外，TNF-α还可通过调节代谢，主要是脂肪动员作用来影响葡萄糖的利用。还可以诱导产生其他细胞因子或激素参与胰岛素抵抗的发生过程。因循环血中TNF-α水平很低，加之脂肪细胞广泛分布，有人认为TNF-α是通过旁分泌的方式起作用。新一类治疗糖尿病的噻唑烷二酮类药物可通过抑制TNF-α的表达来增加胰岛素的敏感性。
⑤与能量平衡相关蛋白质的作用。脂肪细胞分泌的特异蛋白质瘦素（Lep—tin）现被视为内分泌激素，其受体广泛存在于机体几乎所有组织中，通过瘦素中枢负反馈与外周作用调节机体能量代谢平衡。
