随着现代医药学的发展，临床用药非常广泛，但与此同时药物及其代谢产物经肾脏排泄时，其毒性作用引起了或潜在的增加了肾脏的急性和慢性损害。人们已经开始注意到这种继发于各种治疗药物所引起的肾脏损害。近年来国内外在临床及实验研究方面对药物引起的肾脏损害作了大量的研究，取得了一定的进展，阐明了一些机制，总结出了一部分药物所致肾脏损害的理论和防治经验。应该指出，药物性肾损害是一组可以避免的肾脏疾病，只要了解药物的性质及其代谢途径，掌握其临床特征，做到早期诊断，早期治疗，就可以大大降低其发病率，其中绝大多数可以通过停药而完全或逐渐得到改善，肾功能得到恢复。
§§§第一节西药引起的肾脏损害
一、药物性肾损害的生理及解剖基础
（1）人体将体内大部分药物及其代谢产物经肾脏排出体外，其过程不仅要通过肾小球滤过，而且也要通过肾小管的重吸收及分泌，这样药物及其毒素可直接接触肾单位的各个部分。
（2）肾脏血流量很大，血浆滤过量也较大，占心脏每搏输出量的20%~25%，而肾脏的重量仅占体重的0.4%，每100g肾组织的血流量约300ml/min。因而大量的药物和蛋白结合或未结合的，以及药物衍化物，都随血流进入肾脏。
（3）肾小球毛细血管、肾小管有很大的内皮表面总面积，与血浆中药物直接接触机会多，容易发生抗原抗体沉积，如药物成分与蛋白结合形成抗原或半抗原，发生基膜的免疫损害。
（4）肾组织代谢活性较高，含有很多重要的酶，特别容易受代谢抑制物损害，尤其是能与SH基结合的毒性物质。
（5）肾脏的逆流倍增系统，使肾脏的髓质和****部位的药物浓度升高，可直接损害肾脏。
（6）尿中pH值的变化，有利于某些药物、毒物发生化学反应，并沉积下来，阻塞通路，易于直接损伤肾脏。
（7）需要应用药物治疗的患者，本身已患有一定的原发病，尤其是当合并感染、循环系统疾病时，通常出现异常性肾血流量或肾前性疾病，此外电解质平衡失调、酸碱紊乱和血浆蛋白异常等，都会引起及加重肾脏的损害。
二、药物性肾损害的发病机制
药物性肾损害的发病机制是多方面的，近年来，不仅从细胞水平，而且从分子生物学水平进行了广泛的研究，阐明了一部分机制。由于肾脏损害的病因较多，所引起的药物不同，肾毒性机制也各有所异。总之，可以归纳为以下几种类型：
（一）直接肾毒性作用
药物及其有关的物质及毒素，直接作用于肾组织、细胞。包括肾小管上皮细胞、肾间质、肾血管及肾小球。这常常与药物的毒性、剂量、接触时间及受累细胞的功能有关。有些药物进入循环后，具有高度的脂溶性，易于穿过细胞膜，具有较大的面积分布；而另一部分药物可与一些蛋白质结合，不易进入细胞，也不通过肾小球滤过，容积分布较低。但当肾功能稍有波动时，自由的、未结合的药物成分增加，药物的分解速度改变，在肾内易于集聚，增加了毒性损害。这种肾毒性作用包括细胞酶系统受损，DNA生物合成受抑制，细胞膜电位破坏、屏障作用丧失等等。一般来讲，由肾小球滤过的药物20%达细胞间隙，80%到达细胞膜，与此同时，转运系统在与其相对应的细胞腔内转运流经肾脏的血浆成分。而药物的毒性损害就是因为这种药物及毒素导致了肾组织细胞内有机离子浓度分布的改变而使转运系统异常，在缺乏对抗异常的转运系统的情况下，最终导致了肾脏损害。肾脏主要的转运系统为对氨马尿酸转运系统（PAH）。总之，药物直接损伤肾脏取决于肾小管上皮细胞内药物的浓度。其中转运系统起到了重要作用。在临床上，几乎所有的药物性肾损害均有此机制参与。
国外在细胞水平的研究上取得了一定的进展。研究证明，细胞内钙离子超负荷可能参与了肾脏损害。这种钙离子使细胞内线粒体和其他细胞器及其结构发生改变。在研究庆大霉素致肾损害中发现，线粒体内钙明显增高，线粒体的细胞呼吸功能降低，较对照组有明显的异常。推测钙来源于细胞外，并随血流进入损伤的膜部位。
（二）免疫机制
动物实验表明，在药物引起的急性间质性肾炎中，沿肾小管基膜有IgG和C3沉积，间质内见单核、巨噬细胞积聚，肾小管明显损伤。循环血中可查到抗基膜抗体。在人类，新青霉素Ⅰ所致的急性间质性肾炎时，出现了与上述同样的病理改变。因此可以认为，药物或其衍生物作为抗原或半抗原进入机体内，刺激机体产生抗体，发生免疫反应，导致肾脏损伤。包括：①抗原抗体反应，药物可以半抗原形式与肾组织蛋白成分结合，引起抗体反应而损伤肾脏。碳氢化合物可以引起产生抗肾小球基膜抗体，产生肺出血—肾炎综合征。②循环免疫复合物或原位免疫复合物的形成。
（三）细胞介导的免疫反应
药物性肾损害在体液免疫存在的同时，也包含有细胞介导的免疫损伤，这些可通过特殊细胞的单克隆技术进一步确定所侵入肾间质的具体的细胞，从而可以检测增多的、具有不同功能的T淋巴细胞。细胞介导的免疫损伤有两种主要途径，T淋巴细胞依赖型高敏反应和T淋巴细胞直接细胞毒作用。查血及组织中淋巴细胞亚群及分类，即所知的CD4+、CD8+等以及两者的比例，可以判断细胞免疫的类型。一般讲，在药物引起的急性间质性肾炎中，T淋巴细胞依赖型高敏反应起了主要作用。CD4+、CD8+比值是增高的。另外一些细胞因子，尤其是白细胞介素Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅵ和γ-干扰素及多种细胞因子等均可参与此反应。
（四）除体液和细胞免疫之外的免疫机制
有人在受损的肾间质中，偶然发现了补体，因而提示，补体反应可参与药物性肾损害的成因。此外，受淋巴因子的作用，肾小管上皮细胞能够表达HLA-Ⅰ和HLA-Ⅱ抗原系统。这就提示了肾脏对外源性抗原的免疫源性，使肾脏对各种药物及毒物的刺激更加敏感。
总之，药物性肾损害的免疫机制是多途径共同作用的结果。
（五）梗阻
药物的代谢产物选择性地肾内聚集，在排泄过程中形成结晶，阻塞肾小管或输尿管而引起梗阻性肾损害，这也是药物所致可逆性肾功能衰竭的一个原因。如抗癌药物所引起的高尿酸血症，磺胺药物引起的肾小管内磺胺结晶等。
三、药物性肾损害的临床表现
药物引起的肾损害可以表现为各种不同的临床表现，如：
（一）以损害肾小管及肾间质为主
（1）急性肾小管坏死和急性间质性肾炎，这两种病变在临床上常表现在一起，但亦可以一种病变为主。急性肾小管坏死（acutetubularnecrosis，ATN）是药物引起肾损害中发病率最高的一种，几乎占药源性急性肾功能衰竭的一半以上。其特点为肾功能突然异常，伴有突出的急性肾小管坏死，间质明显的水肿及细胞浸润。电镜下病变处可有细胞内线粒体、微粒体及其他细胞器肿胀、溶解、细胞明显坏死，核变形，小管细胞基膜变薄、断裂，并可分裂成丝状。大体上看，肾脏是肿大的，有水肿，皮质肿胀色苍白，髓质色深充血，有时伴有小的出血点。ATN病变程度可为轻度改变，也可为肾小管广泛坏死。一般与不同的药物和患者的状况有关。重金属制剂肾损害较重，出现广泛的肾小管坏死，主要为汞、铬、砷、铋、铅、铜等，其次为有机溶剂，如甲醇、甲苯、乙二醇等，磺胺类、氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、造影剂，环孢素、****氨基酚（扑热息痛）、保泰松、巴比妥等也常引起肾小管坏死。
急性间质性肾炎（acuteinterstitialnephritis，AIN）的临床特征为突发性的肾功能异常，明显的肾间质内炎细胞浸润，而多数肾小球及血管是正常的。部分患者肾外表现为过敏或高敏现象，一般临床上不具特异性。如患者出现突然的无法解释的肾功能损害，轻者肾小球滤过率降低，重者有明显少尿，此时临床上很像原发性肾小球肾炎或急性肾小管坏死；如果患者出现了明显的肾外症状，可有发热、皮疹、末梢血嗜酸粒细胞增多，关节痛等，结合上述改变及患者的病史，对诊断具有非常重要的意义。但必须指出，许多患者未提示“过敏性反应”的存在，很多情况下没有任何症状表现。因此，无明确病因的急性肾功能衰竭患者，医生应该首先考虑是否为药物引起的AIN。引起AIN最常见的药物，国内以青霉素、头孢类抗生素、利福平、利尿剂、非类固醇抗炎药等常见；国外常见还有噻嗪类及一些细胞毒药物。有资料显示，药源性AIN占临床上急性肾功能衰竭的0.8%~8%。尿检异常是AIN较早的表现，由新青霉Ⅰ、利福平或别嘌醇等引起的AIN通常带有镜下血尿，而且有无菌性脓尿及尿中见白细胞管型。而红细胞管型被认为是原发性肾小球肾炎中特征性改变，在AIN时也常可以出现。多数患者可以有中等量蛋白尿。此外，由非类固醇抗炎药引起的AIN，经常表现较重的蛋白尿及肾病综合征。肾脏形态基本正常或稍有增大。对这些患者作肾活检检查，呈典型的微小病变性肾小球疾病，常有间质的炎细胞浸润。这种类型损伤也可见于干扰素及氨苄青霉素治疗时。对AIN实验室检查，除血肌酐、尿素氮升高及尿检异常外，有些患者还表现为肾小管功能异常的一组症候群，这与AIN时组织学改变是相一致的。如范可尼综合征，包括近曲小管酸中毒、葡萄糖尿、氨基酸尿和磷重吸收功能不全等。此外，还有一部分患者可以出现尿酸化功能异常，尿渗量改变，钠钾分泌及排泄异常，提示远曲肾小管功能的减退。如果临床上发现患者有电解质失衡，应仔细检查肾小管的功能。有些患者，尤其年轻人，肾小管功能障碍表现很不明显，仅肾小球滤过率轻度降低，那么可以通过检查肾小管重吸收的功能，如低分子蛋白尿，来寻找对诊断有价值的早期改变。尿中嗜酸粒细胞的异常，被认为有助于药物引起的AIN诊断。但临床上尿中嗜酸粒细胞常常很难查到，特别是在另一些疾病如感染、移植排异、膀胱癌等时，嗜酸粒细胞在尿中也可阳性。所以，嗜酸粒细胞对AIN的诊断，既不敏感，也不特异。目前国外采用Hansela’s染色法查尿中嗜酸粒细胞，阳性率大大提高。
AIN准确的诊断要依靠肾活检，其组织学特点为弥漫的单核细胞浸润，合并肾间质水肿，还有其他炎细胞如淋巴细胞和浆细胞成分，亦可见嗜酸粒细胞，偶见肉芽肿样变。病变从肾髓质中心部向皮质扩散，严重时肾小管基膜也被波及，出现小管炎。AIN合并肾小管损伤是常见的，可见肾小管不同程度的变性、萎缩、坏死，肾小球正常或仅有轻度的系膜细胞增生。常见AIN免疫荧光是阴性的，但有时也可见到免疫复合物及补体沿小管基膜沉积，如新青霉Ⅰ、苯妥英钠和利福平引起的AIN时，肾小球基膜可见有IgG和C3沉积，有时还可见到抗基膜抗体，到晚期可出现间质纤维化等。
AIN预后较好，停用药物后，肾脏损伤多可停止发展或痊愈。
（2）慢性肾小管间质性肾病（chronictubulointerstitialnephropathy，CTN）也是主要发生在肾小管间质的病变。但由于发病隐匿，在肾功能尚未出现异常前，易被忽视，引起CTN的药物包括止痛药、细胞毒药物、铅与锂中毒、环孢素、卡托普利和亚硝脲等。CTN病变早期主要以肾小管间质的病变明显，到了晚期肾小球及血管均发生重要改变，临床可出现重度蛋白尿及高血压。CTN一般的发病过程为亚急性或慢性，多数患者就诊的主诉为各种程度不同的肾功能衰竭。国外报告，由CTN引起的终末期肾衰占30%，而患者出现进行性肾功能损害时，往往是那种临床起病较缓慢，肾脏体积已缩小的患者。
CTN主要的临床表现是：①肾小管功能不全，尿浓缩功能、尿酸化功能、保钠排钾功能等均出现障碍；②肾****坏死；③慢性肾功能衰竭；④与一些慢性肾炎尿检异常相似的情况；⑤患者也可有头痛、腰背痛，可有胃溃疡、贫血，偶见脾肿大，夜尿增多等。
CTN组织学改变主要为：肾间质不同程度的淋巴细胞、浆细胞浸润，可见水肿及纤维化，间质结构占肾实质比例明显增加，皮质内间质可见成纤维细胞和单核细胞，在较深的髓质亦可见到，并有脂滴出现。肾小管萎缩，严重者肾****坏死、硬化，皮髓质囊性变，甚至可见肾小球全球硬化。国内一组资料显示，滥用止痛剂的患者，27.7%出现明显的蛋白尿，且认为单一一种成分的止痛剂发生肾损害者较少，即使有肾损害也比较轻，而主要发生在使用合剂的患者，如APC合剂，其中非那西汀为主要的致肾脏损害成分。非那西汀代谢产物醋酚从肾脏排泄时，通过逆流倍增机制，在髓质****部位浓度最高，产生毒性，引起****坏死，当阿司匹林同时存在时，抑制了前列腺素PGI2，使肾髓质血管收缩，血流量减少，导致药物损害了肾组织细胞，此机制与临床上CTN表现的肾脏损害现象完全符合。
（二）以肾小球损害为主
1.肾炎综合征
一般均为急性肾炎综合征，其原因主要与免疫复合物形成及细胞免疫异常有关。停药后多会自行缓解。临床见一些药物引起典型肾脏病理改变，如青霉胺可引起局灶增殖性肾炎，新月体肾炎或坏死性肾炎；甲氧苯青霉素可致增生性肾炎；利福平可引起新月体肾炎；肼苯达嗪可致伴有新月体形成的局灶增殖性肾炎；青霉素、磺胺类以及苯丙胺等均可引起局灶坏死性肾炎。
2.溶血性尿毒症综合征
比较典型的是由丝裂霉素引起的，一般预后较差，多很快进展至急性肾功能衰竭。
3.蛋白尿和肾病综合征
应用金制剂、青霉胺、开博通、******、非类固醇抗炎药等，可引起肾小球的各种病理改变而出现大量蛋白尿（一般24h定量＞3.5g），以至肾病综合征。这一类型的肾脏损害其病理改变与原发性肾小球疾病相似。多数患者表现为下列类型之一：
（1）微小病变：多由非类固醇抗炎药物引起，以非诺洛芬最常见。临床上以60岁以上患者，既往有肾损害及应用利尿药病史者，更易发生这种肾脏损害。这类肾脏损害，一般在停药后蛋白尿逐渐消失，肾功能有改变者可以恢复，但恢复至正常需要数周，特别是组织学恢复正常很慢。可以适当选用激素促进恢复。一部分患者转变为慢性肾功能衰竭。再重复用药接触同类药物时肾病综合征则可复发。
