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第14章 分子遗传学的缔造者(2)

薛定谔的《生命是什么》比玻尔的“光和生命”的演讲影响更大,吸引了一大批优秀的物理学家转向生物学的研究,DNA双螺旋模型的提出者克里克就是其中之一。克里克曾经这样评价:“对于那些在第二次世界大战后进入到这个领域的研究者来说,薛定谔的小书似乎曾产生了特殊的影响。其主要观点——生物学需要用化学键的稳定性和量子力学来解释这一点,只有物理学家才会理解。这本书写得非常出色,分子的解释不仅是十分需要的,而且它们就在眼前。这就吸引了那些原先根本就不会进入生物学领域的人们。”

20世纪40年代末期,诞生了控制论和信息论,导致人们应用控制论和信息论的概念来探讨遗传学中的某些理论问题。在这种气氛的刺激下,同时由于受到薛定谔关于遗传密码思想的启发,著名的美籍俄裔科普作家兼理论物理学家盖莫夫在1954年通过排列组合的计算,从理论上预言了遗传密码子是核苷酸的三联体。

信息学派的先驱德尔布吕克与薛定谔都是物理学家,他们从物理学的观点来探索生命现象与遗传现象的本质,不仅为分子遗传学的诞生准备了前提,也开创了“生物物理遗传学”的研究领域。

生化学派

1.伽罗德

1908年,英国医学生化学家伽罗德在伦敦皇家学会主办的克鲁尼安讲座上发表过一篇题为“代谢的先天错误”的演讲;1909年他又就此发表了一系列论文。后来,伽罗德一共找到了四种代谢失调症,称为“代谢疾病”。他特别关注到其中一种“黑尿病”,他注意到一系列化学反应在某个地方被阻断了,尿黑酸不能沿正常的代谢途径转化为其他物质而排出体外,使尿呈现出黑色;阻断的原因是缺乏尿黑酸氧化酶。在著名遗传学家贝特森的帮助下,他调查了这一病例的家史,发现它符合孟德尔遗传规律。1914年,伽罗德的一位合作者清楚地证明,所有正常人都能分离出这种氧化酶,而所有病人中却没有。

伽罗德的工作清楚地表明,代谢的障碍与基因之间存在着确定的关系,然而他的工作却被忽视达30年之久。如果说贝特森对伽罗德的工作没有产生太大的兴趣的话,那是可以理解的,因为他终生反对把基因当作为具体的物质,反对把基因定位于染色体,更不用说化学分子上。可是,渴望了解基因化学本质的摩尔根学派也置若罔闻,就使这个问题成了千古之谜。

下面的原因都可能影响经典遗传学家对伽罗德的理解:第一,伽罗德的研究工作没有与那些相信基因是分子的遗传学家们进行交流。在当时,会议、实验室之间的交往以及由此而引起的出版交往是学术交往的主要途径;伽罗德除了接触否认基因物质性的贝特森之外,几乎没有接触任何有影响的经典遗传学家。

第二,伽罗德研究的选材是人,而经典遗传学家则倾向于果蝇、玉米或豌豆。

第三,伽罗德的研究是一个生理过程,而经典遗传学家却研究明显可见的性状。

第四,经典遗传学家已经把遗传学推向了细胞水平,而伽罗德没有关于细胞学的任何研究,甚至没有确定这些化学反应是发生在细胞内还是细胞间。

第五,经典遗传学家设想化学过程过于复杂,认为基因对性状或功能的作用是通过一系列化学过程实现的,或者一个性状联系着多个基因,如上章提到的摩尔根的基因调控思想。伽罗德的一步化学反应就导致功能失调的概念似乎是难以置信的。这一思想恰恰是复杂性的生命隐喻在经典遗传学家头脑中所起的消极作用。

2.比德尔

经典遗传学的语言系统与物理学语言系统似乎必须经历一个艰难的磨合过程,找到一个合适的生长点,才能为大多数人接受。时势造就了乔治·比德尔这位生化学派的英雄。

当经典遗传学的发展如火如荼的时候,比德尔还是内布拉斯加州农场的一位青年,1922年后,他到了内州大学,这时期他遇上了刚从康奈尔大学回来的凯姆教授并担任其研究助理,从事小麦杂交的研究。当时,康奈尔大学以研究农作物的遗传学而闻名,是植物遗传学的中心,可以与哥伦比亚大学的摩尔根学派相媲美。在凯姆的坚持下,比德尔到了康奈尔大学,与麦克林托克一道种植玉米,他的课题是“决定玉米花粉不育的遗传机制”,这是一个十分难啃的世纪难题,其机理至今仍未完全弄清楚——幸好比德尔及时地离开了它。麦克林托克本人也放弃了这个当时无法解决的问题,转而研究玉米染色体的行为,后来终于发现基因的跳跃性而荣获诺贝尔奖。

1928年,全力以赴地在地里种植和收割玉米的比德尔,参加了由纽约植物园一名科学家多吉举办的讨论会,那时这位科学家正在用一种真菌——红色面包霉作遗传杂交实验,他观察到一些很有意思的分离现象。比德尔猜测这可能与摩尔根的学生布里奇斯关于果蝇异型染色体交换机制有关;在后来的研究中,比德尔并没有找到这两者间的确切联系,但红色面包霉却在他脑海中留下了深刻的印象。摩尔根曾接受多吉的劝说,让他的一位研究生全力研究这种真菌,而他自己却没有给予太大的关注,这项研究也没有太大的发现——这是1931年的事情,比德尔正在帕萨迪纳作他的博士后,他同当时的摩尔根一样,似乎对红色面包霉没有太大的兴趣,正全力研究果蝇遗传学。

1933年,遗传学家伊弗雷斯获得洛氏基金的资助来到加州研究果蝇遗传学和胚胎学之间的关系,比德尔开始加盟这一行列,并进行了一些开创性的尝试。他们研究了果蝇成虫器官移植对性状发育的影响,并成功地将一只果蝇的眼睛移植到另一只果蝇身上,他们为此还在咖啡馆中庆祝一番。

1935年,他们在巴黎继续着他们的研究,他们把一只果蝇眼色基因发生了突变的眼芽移植到另一只眼色突变型的果蝇胚胎上,结果长出来的眼睛的眼色是野生型的。他们接着做了大量的突变体移植,令人困惑的结果使他们开始思索眼色的化学机制并由此更深入地思考遗传的化学机制。

眼睛之所以能显现出颜色,乃是由于其中含有一种化学物质即色素,色素物质是体内一系列化学反应的结果。他们设想至少存在着两步化学反应,其中基因A控制物质a的生成,基因B控制物质b的生成,而a是b的前体物质,b又是野生型眼色的前体物质。他们一开始的突变体移植是把A突变而B完好的果蝇眼芽移植到A完好而B突变的果蝇胚胎上,两者刚好镶嵌互补为野生型。如果A和B均被破坏,那么果蝇的眼睛就没有色素,表现为白眼。然而让人感到奇怪的是,他们并没有提出基因如何实现这种控制的假说。

结构学派

生化学派给基因的生物化学功能勾画了一个粗略的轮廓。但在物理学家眼里,是结构决定着功能,对结构了解得越精细,则从其中推导出功能信息的可能性就越大,准确性越高。这就是当时概念尚未十分明确但气氛却非常浓郁的还原论。

结构学派的根据地是英国剑桥大学著名的卡文迪许实验室。1937年,劳伦斯·布拉格爵士接替刚去世的卢瑟福,担任该室的第四任首席教授。劳伦斯·布拉格与他的父亲威廉·亨利·布拉格一起,应用X光衍射法研究晶体的结构,提出有名的布拉格公式。早在1915年当他25岁时,就与他的父亲共同荣获了诺贝尔物理学奖。

在布拉格的领导之下,卡文迪许实验室聚集了一批从事蛋白质晶体学研究的科学家,其中有贝纳尔、佩鲁兹和肯德鲁等。

一个蛋白质分子由一条到几条肽链组成。肽链是由许多不同氨基酸分子缩水而生成的长链。这些长链很清楚地折叠起来,构成各种各样的形态,如近球状的、纤维状的,等等。这些折叠往往要经过好几次,犹如一个很长的弹簧或软发夹,必须进一步折叠才能放入工具箱或化妆盒一样。

布拉格小组早初得出的蛋白质分子结构模型,是一个错误的模型。他们犯错误的原因是,把所有模型都做成了整数倍轴,即一个螺旋中包含着整数个氨基酸单位。这大概是毕达哥拉斯主义的幽灵在作怪。

成功的模型却在美国产生了。鲍林当时是加州理工学院的教授。他最先将量子力学应用于化学键的研究,得出关于有机化合物分子结构的“共振论”,荣获1954年的诺贝尔化学奖。当时,他正领导着一个很有才华的研究小组,应用有机化学理论研究生命现象。鲍林在构建蛋白质分子的结构模型时,并不试图让螺旋轴整数倍化,而是任其自然地折叠。按鲍林模型,每螺旋包含3.6个氨基酸,这就是有名的蛋白质α螺旋模型。鲍林把这一模型与当时已知的一些多肽链的X射线衍射图进行了比较,发现能很好地符合。他们的成果发表在1951年《美国科学院院刊》上。后来,大量的证据充分证明了鲍林α螺旋模型的正确性。

两年之后,1953年,两位青年科学沃森和克里克应用类似的方法建立了脱氧核糖核酸分子结构的有名的双螺旋模型。DNA作为基因的化学本质也已在1944年得到证明。这时候,信息学派、生化学派和结构学派开始合流,相互融合,终于将基因研究推向分子水平,推动了分子遗传学的诞生和发展。

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