审查完李侍尧贪腐的案子，和声名鹊起。还在回京的路上，便被升任户部尚书，五月成为御前大臣。李侍尧案审结，和的办事能力得到了充分展现，朝廷中对和是一片赞誉，这时，乾隆皇帝封和为四库馆正总裁，希望能够体察自己心意的和参与到自己文治武功的文治方面，做出让自己满意的成绩来。
中国向来有盛世修典的传统。比如宋朝就曾编辑《太平御览》、《册府元龟》、《太平广记》等大型类书。到明朝永乐大帝，更是编成了多达11095册的《永乐大典》，这部规模空前的大书，字数达到了3亿7千万字，可惜的是，《永乐大典》在长期的历史过程中命运多舛，现存不到800卷了。清圣祖康熙皇帝时，福建侯官人陈梦雷主持编纂的《古今图书集成》，由康熙皇帝钦赐书名。雍正皇帝写序，成为清朝纂修的一部大类书，这部书正文10000卷，分为5020册，共1亿6千万字，虽然规模不比《永乐大典》的一半，但也成为当前中国保存最完整、规模最大的类书。
《四库全书》的纂修，来源于时任安徽学政朱筠的一项提议。乾隆曾多次下令搜求民间遗书，朱筠对搜求遗书之事，尽心尽力，乾隆三十七年（1772），朱筠又进献了一批书籍，并上奏说：“中秘所贮《永乐大典》，裒集至富，但分析篇次，以四声韵字为部居，割裂破碎，与散佚无异。请旨敕下儒臣，采辑讨论，以还旧观，可得人间未见书数百种。”也就是希望皇帝能下令对宫廷所藏的类书《永乐大典》进行辑佚工作，将那些已经散佚的古代珍贵文献，从类书条目中采辑出来，这样就能够还原数百种已经不能见到的古书了。乾隆非常嘉许朱筠的这一奏议，于是开四库全书馆，来校理各省进献的天下遗书和对《永乐大典》进行辑佚工作。这项从对《永乐大典》进行辑佚开始的盛大文化工程，便成为中国有史以来规模最大的图书编纂工程。
《四库全书》从乾隆三十七年（1772）开始编纂，历时十年方始编成。四库馆设置总裁官、副总裁官和总阅官、总纂官、总校官等负责全书的工作。其中最主要的编纂工作由总纂官负责。四库全书第一任总纂官是天下闻名的大才子纪昀，而刘墉的父亲刘统勋、和的祖岳父英廉、和等人均曾任总裁官。
乾隆三十七年（1772）时，和刚刚被授予三等侍卫，并未参与到《四库全书》的工作当中。乾隆四十一年（1776），和踏上了他的发达之路，一年之内数次获得提升，其中一项职务即为国史馆副总裁。从这项职务任命开始，和的工作开始与《四库全书》的编纂联系起来。乾隆四十二年（1777）三月，乾隆皇帝降旨命令和坤与袁守侗共同负责办理《大清一统志》、与彭元瑞共同办理《明纪纲目》、与梁国治共同办理《热河志》，这是和正式参与《四库全书》的编纂工作之始。
翻检四库全书总目职官表可以看到，参与纂修四库全书的除了永瑢、永璇等皇子之外，基本皆是饱学之士，和能够在这部旷古绝今的大书中留下自己的名字，实在是乾隆皇帝对他莫大的信任与扶持。但是和在《四库全书》的纂修中，起到很多负面的作用。
和最先负责的是组织人力纂修或考订了几部典籍。《明史》本由大学士张廷玉负责编纂，从康熙十八年（1679）开始编修至乾隆四年（1739）方始编成。乾隆四十二年（1777），和被任命与彭元瑞共同负责查改《明史》，但和并未实际参与这项工作。和实际参与组织协调编纂的第一部书是《大清一统志》，该书在乾隆八年（1743）修成，但后来乾隆皇帝平定准格尔部和大小金川之乱，统一了回疆，这部书就需要重新修订。这部书的修订目的就是为了歌颂乾隆皇帝的功德，和深谙此道，因此被委任专管此事。他先后抽调多位才高学富的翰林参与修订，并扶植自己在咸安宫官学时的老师吴省兰担任总纂官。
这部书到乾隆五十年（1785）杀青，受到了乾隆皇帝的嘉奖。和这些拍马屁的工作做得十分出色，其后又先后被委任参与《满洲源流考》、《辽史》、《金史》、《热河志》、《开国方略》等书的纂修或考订工作，这些书都涉及一个重大的问题，即为以少数民族身份入主中国的清王朝寻求合法性依据、塑造其满洲先祖和现实统治的光辉形象，和在这些书籍的编修过程中，很得乾隆皇帝的欢心，表现出了极强的组织才能。因此，在乾隆四十五年（1780）十月，和被任命为四库全书馆的正总裁。
《四库全书》在编纂过程中，乾隆皇帝立下了很多关键词，要求予以“屏蔽”，进行删改或者禁毁。尤其是古代典籍当中，秉持着夷夏大防的观念，对周边少数民族多有诋毁与轻蔑的用语，这样的典籍不在少数，而这些都是触犯了清王朝作为少数民族的忌讳，因此被乾隆皇帝特别列为违碍文字。《四库全书》大规模地对这些“违碍文字”进行删改，对一些书籍进行禁毁，达到了疯狂的程度。《四库全书》全文收录书籍共3461种，但编修过程中明令禁毁的书籍就有3000多种，几乎与收录数量相当。此外，为数巨大的书目经过了删削或篡改，比如岳飞的名句“壮志饥餐胡虏肉，笑谈渴饮匈奴血”，被改为“壮志饥餐飞食肉，笑谈欲洒盈腔血”，因为“胡虏”、“匈奴”均是违碍的“关键词”。鲁迅先生便认为“清人纂修《四库全书》而古书亡，因为他们变乱旧式，删改原文”。除了针对典籍本身进行的禁毁与篡改之外，通过对全国图书进行的这一次排查，乾隆也狠狠打击了一些被视为异端的文人。
在《四库全书》的编纂校阅过程中，发动了近50起文字狱。美国著名汉学家费正清在他的名著《美国与中国》中点明了乾隆皇帝的用意：“通过这项庞大工程，清廷实际上进行了一次文字清查（文学上的‘宗教裁判’）工作，其目的之一是取缔一切非议外来统治者的著作。编纂人在搜求珍本和全整文本以编入这一大文库时，也就能够查出那些应予取缔或销毁的一切异端著作。正如L。C。古德里奇所论证的，这是最大规模的思想统治。”而和参与四库全书的编纂，主要作用便在这里。乾隆四十五年（1780）十一月，乾隆皇帝在翻阅明人沈炼的作品《青霞集》时，发现了问题。沈炼，是浙江会稽人……明朝嘉靖十六年（1537）进士……曾历官知县……锦衣卫经历……因弹劾严嵩而被陷害……被杀后弃市，是明朝著名的好官，其事迹在民间广泛流传。乾隆皇帝翻检《青霞集》时……却发现书中有“违碍”字句而被挖去的达40余处，并且均未补，而是直接空着。乾隆大怒，处罚了相关的编纂校对官员，并将修补的工作交给和和阿桂负责。填补《青霞集》之后，和又负责了《通鉴纲目续篇》的挖补工作。《通鉴纲目续篇》又名《宋元通鉴纲目》……是明朝成化年间大学士商辂奉敕修撰的……记载宋元两朝史事。
乾隆四十七年（1782）十一月初七日……乾隆批阅此书……认为该书中涉及辽金元三朝的部分，很多都是荒谬或者并无实据的议论，本应该禁毁或者直接按照新修订的正史进行删改。和认真完成了这些任务。他首先收缴了该书的原版，然后组织人力进行挖补，此后又将这部挖补本的《通鉴纲目》发往各省，明令各省依照挖补本或者替换或者挖补民间流传本。除了这些兴师动众旷日持久的大规模删改之外，和还奉旨删改了很多书籍的字句。
《四库全书》于乾隆五十二年（1787），全部七份缮写完成。前四部《四库全书》本分别被藏于紫禁城的文渊阁、圆明园文源阁、承德避暑山庄文津阁和盛京文溯阁，是为北四阁；当年完成的三份分别贮于扬州文汇阁、镇江文宗阁和杭州文澜阁……是为南三阁。但这一年的三月，乾隆皇帝翻阅南三阁的缮写本时，却发现了李清《诸史同异录》中，说清朝开国皇帝顺治和明朝末代皇帝崇祯有“四事相同”的问题，原来，北四阁的《四库全书》本，虽然没有销毁该书，但做了删改，但南三阁在抄写中却保留了这一段记载。这让乾隆皇帝震怒：
“李清系明季职官……当明社沦亡……不能捐躯殉节……在本朝食毛践土……已阅多年……乃敢妄逞臆说……任意比拟。设其人尚在……必当立正刑诛……用彰宪典。今其身既幸逃显戮……其所著书籍悖妄之处……自应搜查销毁……今续三分全书……犹复一例缮录……方经朕摘览而得……甚属非是。”
四库全书馆从总裁到校书所有相关人员都因为这件事情受到了处分。和作为总裁官之一，也被降了一级。他十分乖觉，主动下令各省督抚禁毁李清的著作，这时李侍尧复官任江浙总督，和在致函中说：“李清所著《诸史同异录》一书，语多悖缪。现在奉旨将四库全书内抄录者撤出销毁……又李清所著《南唐书合订》、《南北史合注》、《不知姓名录》三种……亦应一并销毁。查李清系江南兴化人……该省及浙江各处收藏前项书本者必多……并李清此外有无别项书籍之处……希大人饬属访查……封送本处销毁。毋庸专折覆奏……仍须不动声色……毋致滋扰可也。”更过分的是，到了这一年六月，和竟然上奏乾隆说，自己与诸皇子和大学士校阅文渊、文源两阁存书，发现还有许多人引用李清、钱谦益等被禁毁的著作，但是却并未删削。这一奏折直接导致了四库全书的总纂官纪昀、陆锡熊、总校官陆费墀被处罚。陆锡熊被流放，为校书而老死在冰天雪地当中，而陆费墀则为了赔偿更换篇页及装订挖改的工价而家破人亡。如果说删改书籍是乾隆的命令，那么在这一事件当中，和则扮演了可耻的角色。
《四库全书》的编纂，与《永乐大典》、《古今图书集成》等大规模的类书的编纂不同。《永乐大典》的编纂，其总纂官解缙、姚广孝等人，包括大量的参与人员和缮书人都享受明成祖的优厚待遇，当时人以“天下文艺之英，济济乎咸集于京师”来形容《永乐大典》的纂修盛况。成祖皇帝胸怀博大，虽然是由外藩篡位而承继大统，但并未对《大典》进行过大规模的删改以求避讳。《古今图书集成》的编纂历程相当复杂，其实际创编者陈梦雷，因为是雍正皇帝三哥胤祉的侍读，胤祉在与雍正争夺帝位的斗争中失败后，陈梦雷受到连累，他们纂修的这部大书被雍正皇帝侵夺，蒋廷锡受命重编此书。但是这些斗争并没有影响这部书的内容，《古今图书集成》收录了众多《四库全书》不曾收录的典籍而被称为“百科全书”。
《四库全书》的编成，则被普遍认为是有功有过，甚至很多人认为《四库全书》过大于功。一方面，《四库全书》在编纂过程中，虽然对参与人员有赏有罚，但是罚多于赏，和在这方面作为总裁官，是乾隆皇帝的秘书，对此应直接负责；另一方面，《四库全书》虽然也成就了如总纂官纪昀的名声，但是伴随着《四库全书》编纂的文化政策窒息了学术活力，对清代学风由实学向考据学的转变产生了重要影响。更重要的是，《四库全书》纂修过程中，大规模的禁毁、篡改古籍，被很多人认为是中国传统文化的一次劫难。
从和在《四库全书》纂修过程中所起到的作用来看，作为乾隆皇帝的亲信，和非常好地执行了乾隆皇帝的意思，虽然也负责了四库全书馆大量的行政工作，但更多的是借《四库全书》的纂修，执行乾隆皇帝的文化政策。从这样的角度来说，和在这项文化工程当中扮演了非常不光彩的角色。
