魏忠贤对于忠贞朝臣的迫害，主要表现在对东林党人的残酷杀戮上。东林党人由当时朝野之中的一些正直知识分子组成，他们大多学问渊博，品格刚毅，他们多关心政事，忧国忧民，经常聚集谈论国家大事，是当时的“清流”。东林党人有一幅对联，“风声，雨声、读书声、声声入耳，家事、国事、天下事事事关心”。很能表明他们的立场。
右都御史杨涟是东林党人，他见魏忠贤如此专横跋扈，无恶不作，便直言上书熹宗，其书长达一千八百多字，他收集了魏忠贤的二十四大罪，从魏忠贤的出身、品性，经历及所犯罪行等方面进行了详细的揭露。魏忠贤听说了，也很惶恐，急忙跑到熹宗那里哭泣求饶。熹宗十分昏庸，竟命首辅大臣魏广惩写诏叱责杨涟。魏广征措辞十分严厉，把杨涟狠狠地训了一顿。魏忠贤又假装要辞去东厂的职务，请求免去一切官职，出宫居住。熹宗倒觉得他十分可怜，还好好地劝慰了他一顿，要他忠心办事。
熹宗接连数日罢朝，等再上朝时，但见警卫比以前森严了许多，魏大中等人见杨涟的奏章没有见效，便率朝臣七十多人冒死上疏，结果不仅没有撼动魏忠贤，杨涟，左光斗等一些东林党人全被罢了官。
朝中的许多大臣都十分愤怒，甚至一些闭门不出的老臣也出来上书。工部侍郎万景上言道，“内廷外朝，只知忠贤，不知陛下。岂可尚留左右。”魏忠贤见了这道奏章，大怒道：“一个小小官儿，也敢太岁头上动土吗？若不严办，哪还了得！”当即假传圣旨，廷杖百余下，未出几日，万景便伤发而死。
后来，魏忠贤又借翻前朝旧案之机，诬蔑他们接受贿赂，迫害杨涟等东林党人，杨涟、左光斗、魏大中、周朝瑞、袁化中、顾大章六人被打死在狱中。杨涟死日，土囊压身，铁钉贯耳，其状惨不忍睹，天启六年（1626年），魏忠贤又逮捕了东林党首领高攀龙、周起元、周顺昌等七人，高攀龙投水自杀，其余六人被杀害，史称杨涟等人为“前六君子”，高攀龙等人为“后七君子”。即便对已故的东林党人，也追夺封诰，东林党遭受了极其残酷的镇压。
株连所及，连别人称赞附和弹劫魏忠贤也不可。中书吴怀贤曾在读劾奏魏忠贤的奏章时击节赞叹，被家奴告发，结果被抄家杀头。百姓言语之间冲犯了魏忠贤，当然也不会逃脱此厄，被剥皮、割舌的百姓不计其数，以致路人相逢不敢言语，只能以目相示。
魏忠贤的这种残酷的镇压，连普通的百姓都奋起反抗。当魏忠贤派人去苏州一代逮捕“后七君子”一些人时，苏州人竟举行了规模巨大的反抗活动，许多人涌上街头，把捕人的锦衣卫摔夺下马，魏忠贤的同党、太守毛一鹭吓得躲到厕所里才免于苏州人的痛打。当然，后来魏忠贤对反抗者又进行了大肆的逮捕和杀戳。
魏忠贤气焰薰天，其同党对他的吹捧，也达到了登峰造极、无以复加的地步。在奏疏中凡提到他的地方，都不敢直称其名，而称“厂臣”，内阁拟旨之时，竟称“朕与厂臣”，把魏忠贤与皇帝并称，魏忠贤也俨然以皇帝自居，无丝毫谦退之举。
