现在的贾南风，终于如愿以偿完全掌握了大权，她开始不断地培植亲信，而这些人也无非都是她的一些亲戚。在贾南风的支持和扶植下贾谧红极一时，成为她最大的心腹。贾谧门下，聚集了一批名士，就是西晋历史上有名的所谓“二十四友”。贾南风每次设计除去异己的时候，她都有一个“高明”的手段：拉拢。这次她拉拢的这些名人雅士，很大程度上巩固了贾南风的专政。也许贾南风应该无所欲、无所求了。现在的朝廷名义上是司马家的，实际上已成为贾家天下了。但是有个很现实的问题，贾家天下实则无子相传。原来，贾南风与惠帝生有四个女儿，就是没有儿子！没有儿子不用怕，有办法。这时的皇太子是司马，其母是贾南风未嫁入之前，到东宫侍寝的才人谢玖。贾南风入宫不久后她便生下了司马。可是贾南风一直想废掉这个太子，但是自己又没有儿子。于是她想了一个办法，从她妹妹那里抱回一个新生儿，当做是自己的儿子，想在宫中引起一场改换太子的风波。制造舆论是贾南风惯用的伎俩。她到处宣扬太子司马的短处，说他生活糜烂，不愿读书，每天只知道吃喝玩乐，根本不能做太子。其实“贾南风”之心，路人皆知，只是没人站起来反对她罢了。元康九年（299年）十二月，贾南风诈称惠帝有病，要太子觐见。既然是皇上召见，太子不好不去。进宫之后，贾南风端出一坛酒，以圣上钦赐为由，让太子喝下满满的三大碗酒。贾南风又让人依照太子的口吻写了一篇文章，逼迫酩酊大醉的太子照抄一遍。“陛下宜自了，不自了，吾当入了之。中宫（贾后）又宜速自了，不自了，吾当手了之。已与谢妃（谢玖）约定同时发难，灭绝后患，立吾儿司马道文为王，蒋氏（太子妃妾）为皇后……”可以想象，惠帝看到这些话是什么表情了。晋惠帝总算作了一次决定，他下令先将太子囚禁起来，再听候发落。贾南风沉浸在废掉太子的喜悦中，竟没有发觉朝中大臣微妙的反应。右卫督司马雅等人开始密谋废掉皇后贾南风，匡复太子。贾南风身边有个亲信赵王司马伦，他手握兵权，很会谄媚别人，深得贾南风的喜欢。不久宫中传出这样的消息，说是有人想匡复太子，废掉皇后贾南风。这引起了贾南风的警觉。她越来越觉得消息是可靠的，的确，太子的羽翼确实不少，她现在应当机立断地处死太子，才能以绝后患！但是她没想到，这恰恰是赵王司马伦所设的圈套。永康元年（300年）三月的一天，太子司马死于贾南风的毒酒。贾南风还装作好人，以王礼厚葬了太子。赵王司马伦很快秘密联络了梁王肜、齐王司马等人，并于同年四月三日深夜，共同起兵。在内应的协助下，他们先是挟持了惠帝，将他押到东堂。
她被喻为历史上最可恶的女人，此人不但狠毒，而且丑陋淫荡，无一可取之处。贾谧大惊不已，闻讯赶到，还没来得及呼救，就成了赵王司马伦刀下之鬼。贾南风见大事不妙，惊恐地问道：“起事者是什么人？”答曰：“赵王和梁王。”贾南风听了悔恨不已，恶语相骂：“拴狗当拴颈，我反倒拴其尾，也是活该如此。只恨当年没先杀了这两条老狗，反被他们咬了一口。”随后，贾南风被贬为庶人，囚禁在金镛城，插翅难逃。她不禁号啕大哭，绝望地感到死亡已临近。几天后，赵王司马伦如法炮制，矫诏赐给贾南风金屑酒。贾南风咎由自取，这杯酒也是她一生酿成的最毒的酒，被她自己一饮而尽了！贾南风的死并没有带来太平，相反八王之间开始争夺权力和地位，竟激起了各地人民的起义！这场浩劫持续长达十六年，导致中原地区，尸横遍野，晋王朝元气大损，边境外族（号称五胡）趁中原疲惫空虚之时，长驱直入，加速了中国大分裂时代的来临。此后，中原大地上形成了“五胡十六国”的混乱局面。
