“学习目标”
1、知道药物代谢动力学的概念及经过的环节和影响的主要因素；
2、学会应用半衰期的知识进行给药用法设计；
3、能依据药酶诱导剂和药酶抑制剂的概念和作用，初步分析苯巴比妥与双香豆素合用的结果以及类似的临床意义。
“相关知识链接”
喝酒的意义。乙醇在摄入人体后可被胃和小肠上段迅速吸收，其中胃吸收占30%，小肠上段吸收占70%。被吸收入血液循环的乙醇90%-98%在肝脏中进行代谢，约2%-10%经肾和肺排出体外。例如，饮酒后呼吸的气体中有很大的酒气味，是因为经过肺排出少量酒精的缘故。人类血中乙醇的清除率为100-200mg/h/kg体重，70kg体重的成人每小时可代谢7-14g乙醇，这是恒量消除的方式。另有一种是恒比消除的方式。乙醇有两条代谢途径：1、经醇脱氢酶氧化生成乙醛。2、通过诱导微粒体乙醇氧化系统催化乙醇生成乙醛。乙醇诱导MEOS活性不但不能使乙醇氧化生成ATP，还可增加对氧和NADPH的消耗，造成肝内能量耗竭，加大肝细胞区域带的氧耗梯度。大多数药物进入机体后与乙醇一样，要经过肝脏的代谢才能离开身体。但是，代谢的方式和速度是不完全一致的。因此，研究药物在体内的代谢及动态变化的过程是临床合理用药的一个重要理论依据。
“摘要”
药物代谢动力学（pharmacokinetics），简称为药动学，是研究药物体内过程及体内药物浓度随时间变化规律的一门科学。药物在体内运动受到多种因素的影响，虽然不一定集中分布于靶器官，但在分布达到动态平衡后药理效应强弱与药物血浆浓度成正相关关系。在临床工作中，医生和药师结合利用药动学规律科学地计算药物剂量以达到所需的血药浓度并掌握药效的强弱久暂。这样可以改变传统的单凭经验处方用法的不足，会更好的发挥药物的疗效，取得较好的临床效果。药物的体内过程主要有吸收、分布、代谢和排泄四个环节，药物在经历每个环节时，都会受到不同因素的影响。研究这些影响的因素、影响的方式和影响的结果是科学用药的基础。
第一节 吸收
药物的吸收（absorption）是指药物从用药部位进入血液循环的过程。口服药物吸收后经门静脉进入肝脏，有些药物首次进入肝脏就被肝药酶代谢，进入体循环的药量减少，称为首关消除（first pass elimination；首关效应，first-pass effect）。经过肝脏首关消除过程后，进入体循环的药量与实际给药量的相对量和速度，称生物利用度。药物的吸收过程中的跨膜转运有多种形式，但多数药物是以简单扩散的物理机制转运，扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外，还与药物的性质有关。转运的方式有被动转运、载体转运两种。被动转运的概念与特点是：即药物从浓度高的一侧向浓度低的一侧的跨膜转运。转运动力来自膜两侧的浓度差，当膜两侧药物浓度达到平衡时，转运即停止。它不耗能、不需要载体、不受饱和限速及竞争抑制的影响。载体转运是指药物首先与生物膜上相应的载体结合，再将药物转运到膜的另一侧的过程。由于需要载体参与，故有饱和限速及竞争抑制。分子小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜。药物的解离度也因其pKa（酸性药物解离常数的负对数）及所在溶液的pH不同而不同。非解离型（分子态）药物可以自由通过生物膜，离子型（解离型）药物不易通过生物膜。多数药物为弱酸性或弱碱性药物。弱酸性药物在酸性环境中解离少，分子态多，易通过生物膜；弱碱性药物则相反。由于膜两侧pH不同，当分布达平衡时膜两侧的药量会有相当大的差异。许多因素都可以影响药物的吸收：比较重要的因素是药物的理化性质、剂型和给药途径。其中给药途径对吸收的影响最为重要，给药途径不同，可直接影响到药物的吸收程度和速度。不同的给药途径，药物吸收的快慢有差异，吸收由快到慢依次为：吸入＞肌内注射＞皮下注射＞口服＞直肠＞皮肤。血管内给药（如静脉注射与静脉滴注）因直接进入血液，无吸收过程，作用最快。现就常用给药途径对药物吸收的影响讨论如下：
1、口服给药（oral administration，per os，po）是最常用的给药方式，其主要吸收部位为小肠，吸收方式主要为脂溶扩散。其特点是给药方便有效，相对安全，吸收较慢。影响吸收的因素多种：食物、胃酸、胃肠动力、病人状态、药物理化性质及剂型，如缓释制剂（sustained release preparation）就是利用无药理活性的基质或包衣阻止药物迅速溶出，以达到非恒速缓慢释放的效果；而控释制剂（controlled release preparation）则可以控制药物按零级动力学恒速或近恒速释放，以保持药物的恒速吸收。这些新剂型不仅保证了长期疗效，也大大方便了患者。舌下及直肠给药可避免首关消除，吸收比较迅速，有少数药物采用舌下给药收效很好。
2、注射给药（injection administration）注射给药的特点是吸收完全，作用强，作用快，注射给药还可将药物注射至身体任何部位发挥作用，如穴位注射、局部麻醉。注射给药不方便，如出现意外，比较难抢救。静脉注射使药物迅速而准确地进入体循环，没有吸收过程，是作用速度最快和吸收最完全的给药途径。肌内注射（intramuscular injection）及皮下注射（subcutaneous injection）药物也可全部吸收，较口服快。吸收速度取决于局部循环。
3、经皮给药（transdermal administration）是指将药物涂擦于皮肤表面，经完整皮肤吸收的给药方式。特点是：使用方便，产生疗效持久，而且可以控制。如硝酸甘油缓释贴皮剂，每日只需贴一次，就可用于全日预防心绞痛发作。特别是促皮吸收剂（如氮酮、二甲基亚砜、月桂酸）的应用，促进了贴皮剂或软膏的发展，拓展了它们的应用范围和市场范围。另外，祖国医学的膏药也是经皮给药而产生局部治疗作用的。因此，经皮给药也不失为一种有效的给药途径。
4、吸入给药（inhalation administration）是指一些气体及挥发性药物（如吸入麻醉药、亚硝酸异戌酯等）经过呼吸道直接进入肺泡，由肺泡表面吸收，产生全身作用的给药方式。由于肺泡表面积大（约200m2），又与血液只隔肺泡上皮及毛细血管内皮各一层，且毛细血管内血流量又大，故药物只要能到达肺泡，其吸收是极其迅速的。如在雾化器及口鼻罩间加用一个气室则效果更好。
5、舌下给药（sublingual administration）是指将药物放在舌下静脉黏膜与口腔黏膜壁之间的过程。特点是舌下血流丰富，药物经舌下静脉绕过肝脏直接进入体循环，无首关消除，吸收迅速，特别适合口服给药时易于被破坏（如异丙肾上腺素片等）或首关消除明显（如硝酸甘油片等）的药物。
第二节 分布
分布（distribution）是指药物吸收后随血液循环到各组织间液和细胞内液的运动过程。药物吸收后可分布到多个组织器官和组织间液，其分布也是很不均匀和动态变化的。药物作用的快慢和强弱，主要取决于药物分布于靶器官的速度和浓度；而药物消除的快慢，则主要取决于药物分布于代谢器官（肝脏）和排泄器官（肝脏、肾脏）的速度。影响药物分布的因素很多，主要有以下几个方面：
一、与血浆蛋白结合率
药物吸收后都可不同程度地与血浆蛋白结合，主要与血清蛋白结合，某些碱性药物也可与酸性糖蛋白或球蛋白结合，如奎尼丁等。药物与血浆蛋白结合有以下特点：
1、差异性。不同药物结合率差异很大。
2、饱和性及竞争性。由于血浆蛋白总量和结合能力有限，所以当一个药物结合达到饱和以后，再继续增加药物剂量，游离型药物可迅速增加，药物效应或不良反应可明显增强。
3、可逆性。药物与血浆蛋白的结合是疏松的、可逆的，而且结合和非结合型药物在血管中始终处于一种动态变化的过程中，当血液中游离药物减少时，结合型药物又可转化为游离型，透出血管，恢复其药理活性。
一旦药物与血浆蛋白结合后，分子变大不能通过毛细管壁暂时“储存”于血液中。处于暂时失活状态。另外，药物与血浆蛋白的结合又是非特异性的，即多种药物都可竞争性地与血浆蛋白结合，所以当同时使用两种或两种以上的药物时，相互间可发生竞争性结合，导致其中某些药物因非结合型成分增加，从而使药物效应及不良反应明显增强。而血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换现象。如某药结合率达99%，当被另药置换而下降1%时，则游离型（具有药理活性）药物浓度在理论上将增加100%，可能导致中毒。但一般药物在被置换过程中，游离型药物会加速被消除，血浆中游离型药物浓度难以持续增高。药物也可能与内源性代谢物竞争与血浆蛋白结合，例如磺胺药置换胆红素与血浆蛋白结合，在新生儿可能导致核黄疸症，又如同时口服抗凝药双香豆素（与血浆蛋白的结合率为99%）及解热镇痛药保泰松（结合率为98%）时，前者可被后者置换。结合率下降1%时，其药物效应在理论上可增加100%，将导致抗凝过度，发生出血倾向。当血液中血浆蛋白过少（如慢性肾炎、肝硬化）或变质（如尿毒症）时，也可因与药物结合的血浆蛋白下降，而发生药物作用增强和中毒事件。研究药物与血浆蛋白的结合状况与规律，可帮助我们预测药物的作用、毒性及药物间的相互作用，对调整药物剂量和合理用药具有重要意义。
二、屏障作用
药物在血液和器官组织之间转运时，可能会受到某些阻碍，称为屏障现象（barrierphenomenon）。影响药物分布的主要有两种屏障：
（一）血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）。脑是血流量较大的器官，但药物在脑组织浓度一般较低，这是由于血脑屏障所致。在组织学上血脑屏障是由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障的总称，实际上能阻碍药物穿透的主要是前二者。脑毛细血管内皮细胞间紧密联接，基底膜外还有一层星状细胞包围，药物较难穿透。脑脊液不含蛋白质，即使少量未与血浆蛋白结合的脂溶性药物可以穿透进入脑脊液，其后药物进入静脉的速度较快，故脑脊液中药物浓度总是低于血浆浓度，这是大脑自我保护机制。治疗脑病可以选用极性低的脂溶性药物，例如将阿托品季铵化变为甲基阿托品后不能通过血脑屏障，即不致发生中枢兴奋反应。又如抗菌药磺胺嘧啶（SD）的血浆蛋白结合率低于磺胺噻唑（ST），较易通过血脑屏障，故可治疗细菌性脑脊髓膜炎，而后者则无效。但应注意新生儿的血脑屏障发育尚不成熟，或当脑膜有炎症时血脑屏障的通透性会明显增加，许多药物较易透过血脑屏障进入脑组织中发挥药理作用或发生毒性反应。
（二）胎盘屏障（placenta barrier）是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，由于母亲与胎儿间交换营养成分与代谢废物的需要，它能将母体与胎儿的血液分开。胎盘屏障的通透性与一般毛细血管没有明显的区别，只是程度和快慢不同。故在妊娠期间，应特别注意某些药物进入胎儿循环的毒性作用和妊娠早期的致畸作用。不过胎盘屏障仍有一定作用，使到达胎盘的母体血流量少，进入胎儿循环要慢一些。例如母亲注射磺胺嘧啶2小时后才能与胎儿达到平衡。利用这一原理可以在预期胎儿娩出前短时内注射镇静镇痛药，新生儿不致遭受影响。应该注意的是几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环，在妊娠期间应禁用对胎儿发育有影响的药物。
第三节 转化
药物的生物转化（biotransformation）是指药物作为外源性的活性物质在体内发生化学结构改变的过程，又称药物的代谢。体内代谢药物的主要器官是肝脏。
一、药物转化的方式、步骤与意义
药物的转化过程一般可分为两种类型：第一种是氧化、还原和水解。该过程可在药物分子结构中引入或暴露出一些极性基团（如产生羟基、羧基、巯基、氨基等），使药物药理活性减弱或消失，称为灭活；但也有极少数药物被转化后才出现药理活性，称为活化，如糖皮质激素泼尼松只有在体内还原为泼尼松龙后，才具有药理活性。第二种类型是结合过程，该过程可使药物分子结构中已暴露出来的极性基团与体内的其他化学成分（如葡萄糖醛酸、硫酸等）以共价键结合，使药物分子生成更易溶于水且极性更高的代谢物，以利于药物的彻底消除。
二、药物转化的肝药酶系统：药物在体内的转化一般都是在酶的催化下进行，这些催化酶又分为两类：
1、专一性酶。如胆碱酯酶、单胺氧化酶等，它们只能转化乙酰胆碱或单胺类等一些特定的药物或物质。
2、非专一性酶。它们是一种混合功能氧化酶系统，一般称为细胞色素P450酶系统，（因为此酶与CO结合后，其吸收主峰在450nm处）。又因为该酶主要存在于肝细胞内质网上，可促进多种药物的转化，故又称肝药酶（hepatic drugenzymes）。
细胞色素P450酶系统是一个超家族。它有以下特点：
1、选择性低。该酶一般能同时催化多种药物的转化。
2、变异性大。该酶易受遗传、年龄、营养状态、机体状态、疾病等多种内在因素的影响，而表现为明显的个体差异。
3、该酶的活性可受药物的影响产生两种结果。凡能增强药酶活性或者促进药酶合成的药物称为药酶诱导剂（enzyme inducer）；而减弱药酶活性或者降低药酶合成的药物称为药酶抑制剂（enzyme inhibiter）。药酶诱导剂可使同时使用的其他药物的转化速度加快，导致药效或毒性减弱。药酶抑制剂可使同时使用的其他药物的转化速度变慢，而导致药效或毒性的增强。注意调整用量。
第四节 排泄
排泄（excretion）是指药物及其代谢物被排出体外的最终过程，也是药物最后彻底消除的过程，肾脏是药物排泄的主要器官。大多数药物主要由肾脏排出；少数药物可经过肺、胆汁、乳汁、汗液、唾液及泪液等排出体外。
一、经肾脏排泄。肾脏是药物排泄的主要器官，药物及代谢产物主要经肾脏排泄。肾脏排泄药物与下列三种方式有关：1、肾小球滤过。2、肾小管被动重吸收。3、肾小管主动分泌。
二、经胆汁排。泄药物在肝内代谢后，可生成极性大、水溶性高的代谢物（如与葡萄糖醛酸结合），从胆道随胆汁排至十二指肠，然后随粪便排出体外。如红霉素、利福平等可大量从胆道排泌，并在胆汁中浓缩，在胆道内形成较高的药物浓度，从而有利于肝胆系统感染的治疗。经胆汁排泄的药物有少数可形成肝肠循环（hepato-enteral circulation），肝肠循环是指某些药物经肝脏转化为极性较大的代谢产物，并自胆汁排出后，又在小肠中被相应的水解酶转化成原型药物，再被小肠重新吸收进入体循环的过程。一些肝肠循环明显的药物（如洋地黄毒苷、地高辛、地西泮），其血浆t1/2将会明显延长；反之，切断肝肠循环可加速药物的排泄。注意用药量和使用的时间。
三、其他排泄途径。许多药物还可随唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄到体外。
第五节 药物代谢动力学的基本概念
大量研究表明，药物在完整的机体中，随着时间变化不断地进行着吸收、分布、转化和排泄，而且始终都处在一种动态变化的过程中。我们一般很难准确地描述这种动态变化的过程，因此常借用数学模型（mathematical model）的方式给以处理。采用特定的数学公式或计算机程序软件测算出一系列药代动力学参数，通过这些参数既可从各个侧面反映药物在体内变化的动态过程，还可借以指导临床设计或调整给药方案（如确定给药的剂量、给药的途径以及给药的间隔时间等），真正做到合理用药。
1、一级动力学（first-order elimination kinetics）。又称恒比消除，即单位时间内，药物总是按血药浓度的恒定比例进行消除，其消除速率总是与血药浓度成正比。若以血药浓度（C）的对数与时间（t）作图，为一直线。大多数药物的消除都属于一级动力学消除。而且药物吸收、分布中的被动转运，也是按照一级动力学方式进行的。
2、零级消除动力学（zero-order elimination kinetics）。又称恒量消除，即单位时间内，药物始终以一个恒定的数量进行消除，其消除与血药浓度无关。完全属于零级动力学消除的药物甚少，但药物吸收、分布中的主动转运及易化扩散则多是按零级动力学方式进行的。
3、药峰时间（Tmax）和药峰浓度（Cmax）。药峰时间（Tmax）是指用药以后，血药浓度达到峰值所需的时间。药峰时间短，表示药物吸收快、起效迅速，但同时消除也快；药峰时间长，则表明药物吸收和起效较慢，但作用持续时间也往往较长。药峰时间是研究药物制剂的一个重要指标。药峰浓度（Cmax）又称峰值，是指用药后所能达到的最高血药浓度。药峰浓度与药物的临床应用密切相关，药峰浓度要达到有效浓度才能显效，但若高出安全范围则可表现为毒性反应。
4、生物利用度（bioavailability，a fraction of dose，F）。生物利用度是指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对数量。生物利用度也是评价药物制剂质量的一个十分重要的指标。通常用吸收百分率表示，即给药量与吸收进入体循环的药量的比值。生物利用度的问题，在临床用药中应十分留意。尽管药典上规定药厂生产的制剂，生物利用度的差距一般不应超过±10%，但对一些治疗指数低或量效曲线陡峭的药物（如苯妥英钠，地高辛等）在换用其他药厂生产的制剂时，应特别注意剂量的调整。
5、表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）。Vd是指药物在理论上应占有的体液容积量（以L或L/kg为单位）。是一个计算所得的理论数值，而并非指药物在体内所实际占有的体液真正容积，也不代表某个特定的生理空间，故称为表观分布容积。Vd值的大小可反映药物在体内分布的广泛程度，它常用体内药物总量与血药浓度的比值来表示：其计算公式为：其中A为体内药物的总量，C为血药浓度。如一个70kg体重的正常人，总体液量约占体重的60%，其中，细胞内液约占30L±，细胞外液约占15L±。细胞外液中，血浆约占5L±。所以当一个药物的Vd=5L（此值与血浆容量相似）时，表示药物主要分布于血浆中；Vd=10～20L时，表示药物已进入细胞外液中；Vd＞40L（此值＞血浆容量+细胞外液+细胞内液的容量）时，则表示药物己广泛进入到组织器官中；Vd＞100时，则表示药物高度集中于某个器官内（如碘集中于甲状腺）或分布至大范围的特殊组织中。一般来说，Vd值的大小除可反映药物在体内分布的广泛程度，还可间接反映药物排泄的快慢和在体内存留时间的长短。我们还可以利用Vd值和血浆药物浓度，来推算体内药物的总量或求得为达到某血药浓度所需药物的总量。
6、半衰期（half life，t1/2）。根据药物的体内过程不同，半衰期有吸收半衰期、分布半衰期和消除半衰期之分。一般讲半衰期就是指消除半衰期。即指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。t1/2是反映药物在体内消除的一个重要的药代动力学参数。绝大多数药物的消除过程属于一级消除动力学，因此其半衰期总是一个固定值，它不受血药浓度高低的影响。例如青霉素0.5h，吗啡3h，苯巴比妥120h，洋地黄毒苷216h，阿司匹林6h，地高辛36h，知道药物半衰期有助于设计最佳给药间隔的时间及连续给药后达到稳态血药浓度所需时间。
“师生互动”
1、某药半衰期为4h，一天给药几次？
2、演示药物的体内过程。
“小结”
药物代谢动力学，简称为药动学，是研究药物体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。药物在体内虽然不一定集中分布于靶器官，但在分布达到平衡后药理效应强弱与药物血浆浓度成比例。医生可以利用药动学规律科学地计算药物剂量以达到所需的血药浓度并掌握药效的强弱久暂。这样可以比单凭经验处方取得较好的临床疗效要科学很多。主要讨论了药物的吸收、分布、代谢和转化，并介绍了相应的动力学参数。
刘书华
