独孤信，云中人，原名如愿。他容貌漂亮，仪表翩翩，善于骑马射箭。正光末年，与贺拔度等一块杀掉卫可孤，由此而闻名。后来由于北部边境发生战乱。避居中山，被葛荣捉住。独孤信年纪轻轻，喜好打扮，他的标志官阶的服饰与别人不一样，军中称他为“独孤郎”。尔朱氏击败葛荣后，任命独孤信为别将。跟随征伐韩娄。独孤信单枪匹马，活捉贼部渔阳王袁肆周，以战功授员外散骑侍郎。不久转任骁骑将军，镇守滏口。元颢进据洛阳，尔朱荣派独孤信为前锋，与元颢部下在黄河北岸交战，将其击败。授安南将军，赐爵爰德县侯。
建明初年，出任荆州新野镇将，兼任新野郡守。不久升任荆州防城大都督，兼任南乡守。在两个地方，都有名声政绩。贺拔胜出镇荆州，举荐独孤信任大都督。跟随贺拔胜攻克梁国下溠戍，升武卫将军。贺拔胜之弟贺拔岳被侯莫陈悦杀害以后，贺拔胜令独孤信入函谷关，招抚贺拔岳的残余部众。当时太祖已经统率贺拔岳的军队，独孤信与太祖是同乡，自幼就很要好，此时见面分外高兴。太祖就命令独孤信到洛阳办事，走到雍州时，大使元毗又派独孤信返往荆州。不久，征调独孤信入朝，魏孝武帝委以重任。
孝武帝西迁极为突然，独孤信一个人骑着马，在涧水之间赶上他。孝武帝感叹地说：“武卫将军能够辞别父母，抛弃妻小，从那么远的地方赶来跟我。世道动乱，方识忠良，这难道是空话吗？”立即赏赐独孤信御马一匹。晋爵浮阳郡公，食邑千户。
当时，荆州虽被东魏占领，百姓仍是眷怀本朝。于是任命独孤信为卫大将军、都督三荆州诸军事，兼任尚书右仆射、东南道行台、大都督、荆州刺史。用来招抚荆州百姓。独孤信到武陶，东魏派弘农郡守用八能率领蛮人东部之众，在淅阳抗拒独孤信；又派都督张齐民率步兵骑兵三千人，绕到独孤信后路。独孤信对部众说：“现在我们兵力不到一千人，而且前后都有敌人。如果回过头来攻击张齐民，敌人以为我军要逃跑，必然前来截击。不如先打败田八能。”于是奋起攻击，打败了田八能，张齐民也随之溃败。独孤信乘胜袭击荆州。东魏刺史辛纂率兵出来迎战。荆州士人平民感念独孤信的恩泽，独孤信又临阵讲明利害，荆州守军分崩离析。独孤信乘机发兵进攻，辛纂大败，奔回城门，还没有来得及关上城门，已被独孤信部下的都督杨忠等人赶上杀死。三荆于是平定。就地任命他为车骑大将军，仪同三司。
东魏又派高敖曹、侯景等将领率军突然而至。独孤信认为敌众我少，率领部下逃到梁国。在那里住了三年，梁武帝才准许他回到北方。独孤信的父母住在太行山以东，粱武帝问他往哪里去，他回答说：侍奉君主，决无二心，梁武帝看他很讲信义，送给他很多礼物。
大统三年（公元537年）秋天，独孤信到达长安。他认为自己的行为有损国家的威望，就上书请求治罪。魏文帝交尚书讨论，七兵尚书、陈郡王元玄等商议，认为“边将督军，恭行上天之赏罚，军队被歼而至大败，国法不会放过。荆州刺史独孤如愿，身当重任，远袭襄、宛，斩杀敌军主帅辛纂，传示其首级于京师，论功应当赏赐。可惜他功绩未能善始善终，迅即沦落于他国，违背了朝廷的期望。然而他孤军数千，并无后援，贼众我寡，实难自保。皇恩已降，不应再绳之以法。从前秦国宽恕孟明，汉朝赦免广利，他们后来都能改过立功，名垂青史。拿今天来比拟古人，也有成规可寻。臣等商议，请陛下赦免独孤信的罪过，恢复他原来的职务”。魏文帝诏传骠骑大将军，加侍中、开府衔，其使持节、仪同三司、浮阳郡公之官爵照旧。
不久任领军。随从太收复弘农，攻克沙苑。改封河内郡公。当时俘虏中有独孤信的亲属，知道父亲已经去世，于是为之服丧守孝。随即被起用为大都督，率军与冯翊王元季海进入洛阳。颍、豫、襄、广、陈留等地相继诚心归附。四年（公元538年），东魏将领侯景等人率军围攻洛阳。独孤信据守金墉城，随着敌军的进攻方向予以抵御，抵抗了十几人，等到太祖抵达涧水东岸，侯景等人才撤军。独孤信与李远为右军，作战失利，东魏攻占洛阳。六年（公元540年），侯景侵犯荆州，太祖命令独孤信与李弼从武关出兵。侯景撤军后，任命独孤信为大使，抚慰三荆。不久，任陇右十州大都督、秦州剌史。起初，地方官员昏庸懦弱，政令悖谬，百姓有冤上诉，多年不能裁定。独孤信到秦州后，公事再无积压。他以礼义教化百姓，劝他们耕田养蚕，几年之后，公私两家都富足起来，流离的百姓有数万家自愿归附。由于远近皆知他的诚信之名。所以太祖赐名为“信”。七年（公元541年）。岷州剌史、赤水蕃王梁屳定起兵反叛。诏令独孤信前去征讨。不久。梁屳定被其部下杀死。梁屳定的子弟又收编其残余部众。独孤信就率兵奔向万年，驻兵三交口。贼众拼力拒守，独孤信乘机从一条隐秘的小道进军稠松岭。贼众不曾料到独孤信军队从这里打来，见势头不对，便溃逃而去。独孤信乘胜追击，直达城下，贼众出城投降，加授太子太保。邙山之战时，大军失利。独孤信和于谨收集散兵从后面袭击，惊扰了齐神武追击的骑兵，各路兵马才能得以保全。十二年（公元546年），凉州剌史宇文仲和占据州城不愿去职，太祖命令独孤信率领开府怡峰前去征讨。宇文仲和环城固守。夜里，独孤信命令诸将用冲梯进攻东北角，他亲自率领壮士袭击西南角，天明时将城攻克，活捉宇文仲和，俘虏百姓六千户。全都解送到长安。授为大司马。十三年（公元547年），大军东征。当时以茹茹为敌，令独孤信移守河阳。十四年（公元548年），升柱国大将军。总括攻克下溠，保卫洛阳、占领岷州，平定凉州等战功，增加封爵，听任他转授儿子们。独孤信在陇门以西多年，请求回朝，太祖不答应。有人从东魏来，又告诉他母亲亡去的消息，独孤信公告于众，服丧守孝。当时魏太子与太祖巡视北部边境，顺便到河阳慰问独孤信。独孤信陈述哀苦之情，请求为母亲服满三年之丧，又不被允许。十六年（公元550年），大军东征，独孤信率领陇山以西数万人随军，到崤坂而回。升尚书令。六官建立后，任大司马。孝闵帝登基，升太保、大宗伯，晋封卫国公，食邑一万户。
赵贵被处死后，独孤信以同谋罪被免职。家居不久，晋公宇文护又想杀掉他，由于独孤信素有名望，不打算公开他的罪过，就逼迫他在家自尽。当时独孤信55岁。
独孤信风度宏深高雅，有奇谋大略。太祖开辟霸业时，只据有关中之地，由于陇山以西地势优越便利，所以委任独孤信镇守。受到百姓怀念，声威远震邻国。独孤信在秦州时曾因打猎而天晚，骑马入城，帽子歪了一点。第二天，官吏、百姓有戴帽的，都学着独孤信的样子歪戴着。他就是这样被邻境和士人百姓所看重。
