黄龙元年（前49），汉宣帝只活到43岁就害病死了。大臣们拥立太子刘奭即位，这就是汉元帝。那还是在做太子的时候，他已经娶了廷尉史王禁的女儿王政君做妃子，生了个儿子叫刘骜。他做了皇帝，马上立刘骜为太子，立王政君为皇后。汉元帝死后，太子刘骜继位，就是汉成帝。他马上尊王皇后为皇太后，拜他的大舅父王凤为大司马大将军，请他执掌朝政。到河平二年（前27），汉成帝又封他的舅父王谭为平阿侯、王商为成都侯、王立为红阳侯、王根为曲阳侯、王逢时为高平侯。这么一来，朝廷上又都换成王家的人了。
王太后的二弟王曼死得早，没有能赶上封侯。王曼有两个儿子。大儿子刚结婚就死了。小儿子就是王莽。当王莽长大后，他的叔伯弟兄因为都是将军列侯的儿子，一个比一个骄横，一个比一个腐化。王莽没了父亲和哥哥，天天伺候着寡母、寡嫂过日子。他喜欢读书，很有学问，对他的伯父、叔父也很孝顺。阳朔三年（前22），大司马大将军王凤害病的时候，王莽亲自替伯父煎药，不分白日黑夜地伺候了一个多月。王凤很受感动，临死前把王莽托付给王太后和汉成帝，让他做了一名郎官。他的叔父成都侯王商，还向汉成帝上书，情愿把自己的一部分封地分给他。少府戴崇、中郎陈汤等大臣，也纷纷向汉成帝推荐王莽。永始元年（前16），汉成帝便提拔王莽为光禄大夫，并封他为新都侯。到绥和元年（前8），也就是王莽38岁的那一年，汉成帝又拜王莽为大司马，让他主持朝政。
王莽做了大司马，更加注意谦恭下士、收买人心。他经常把自己的俸禄和皇帝赏赐的财物分给他的宾客。凡是找上门来游说的人，都跟他们亲亲热热地交谈。有的人，他还给安排了官职。有一次，他母亲病了，大臣们都打发自己的夫人来探望。这些贵妇穿的是绫罗绸缎，戴的是翡翠珍珠，一个比一个打扮得漂亮。而王莽的妻子出来迎接时，穿的却是普普通通的布衣服，裙子的下摆也不拖到地上。大家瞧她的打扮，还以为她是大司马府上的奴仆呢。这么一来，大臣们都说王莽谦虚朴素，就更加尊重他了。
汉成帝因为酒色过度，只活到45岁就死了。他没有儿子，王莽和大臣们就拥立他的侄子刘欣即位。这就是汉哀帝。汉哀帝只做了六年皇帝也害病死了。同汉成帝一样，汉哀帝也没有儿子。王莽跟姑母太皇太后一商量，就派人把汉成帝的另一个侄子中山王刘衎接到长安来，立为皇帝。这就是汉平帝。那时候，汉平帝刚刚九岁，还是一个小孩子，只好由太皇太后代替他临朝。可是，太皇太后已经七十多岁了，也管不了多少事。这么一来，朝政大权就完全落在王莽手里了。
为了篡夺西汉政权，王莽极力培植亲信、排除异己。他首先废黜了汉成帝的赵皇后和汉哀帝的傅皇后，逼迫她们自杀。然后，他又罢免了汉哀帝的庞臣大司马董贤和前将军何武、后将军公孙禄等大臣的职务。他的叔父红阳侯王立因为跟他合不来，也被轰出了京城。他的同党孔光、王舜、王邑、甄邯、甄丰、刘歆，还有甄丰的儿子甄寻、刘歆的儿子刘菜，全都在朝廷上担任了重要职务。王莽有什么要求，总是先让他的同党向太皇太后提出来。每当太皇太后批准了，他总是装模作样地推辞一番，然后再接受。这样一来，不但太皇太后对他非常满意，就是别的大臣也都说他办事公道，甘愿听从他的命令。
汉平帝即位的第二年，改年号为元始元年（公元元年）。这年正月里，南方的越裳氏派使者来朝贡，献上了一只白野鸡和两只黑野鸡。白野鸡是当地独有的特产，格外珍贵。据说，一千多年前周公辅助周成王的时候，越裳氏也曾经向周朝送过一只白野鸡。这会儿越裳氏又送来白野鸡，岂不是说王莽是汉朝的周公吗？于是，王莽就暗中指派他的同党向太皇太后上书，要求加封他为“安汉公”。太皇太后同意了，王莽又再三推让，说：“臣下和孔光、王舜、甄丰、甄邯等人共同安定了天下，这会儿要是加封的话，请先加封他们几个吧！”太皇太后不答应，王莽就装病不上朝。太皇太后没有办法，只好先封孔光为太师，王舜为太保、甄丰为少傅、甄邯为承安侯，然后再下诏封王莽为太傅，尊他为“安汉公”，并给他加封了二万八千户。王莽又假惺惺地推让了一番，只接受了封号，把加封的封户退还了。
元始二年（2），全国人口已经增加到五千九百多万人。那一年，中原各地普遍发生了旱灾和蝗灾，老百姓纷纷流亡，死了不少人。为了骗取老百姓的信任，王莽向太皇太后上书，一下子献出自己的三十顷土地和一百万钱，让朝廷救济贫民。在王莽的带动下，二百三十多个官员和贵族，也纷纷拿自己的钱财救灾。王莽还派了许多使者，到各地去督促老百姓捕捉蝗虫。老百姓把捕得的蝗虫交给官府，官府就按数量发放赏钱。他还让汉平帝下诏书，免除贫民和灾民的租税。凡是死了人的灾民都发给安葬费，死亡六人以上的，每家发给五千钱；死亡四人以上的，每家发给四千钱；死亡二人以上的，每家发给二千钱。这么一来，王莽的声望就更大了。
第二年，汉平帝才长到12岁，王莽就决定为他立皇后。有关官员推荐了王莽的女儿和许多贵族的女儿，请太皇太后挑选。王莽本来想立自己的女儿，却假惺惺地拒绝说：“我没有什么德行，我女儿也没有什么才貌，不应该选她入宫。”太皇太后认为王莽出于真心，便下诏书说：“安汉公的女儿是我娘家的人，不必再选她入宫了。”那些公卿大臣见王莽这么谦虚，反而更认准了他的女儿，一定要立她做皇后。王莽越推让，上书的就越多。太皇太后没有办法，只好答应大臣们的要求，让王莽的女儿跟汉平帝定了亲。
元始四年（4）春天，太皇太后正式下了诏书，立王莽的女儿为皇后。因此，王莽又被加封为宰衡，位在诸侯王之上。他的两个儿子，王安被封为褒新侯，王临被封为赏都侯。为了笼络人心，王莽又花钱修整太学，给老师和太学生新建了一万间房子。他还向各郡国发布命令，把通晓某一种专门学问的人都推荐到长安来。没过多少日子，就有几千名学者来投奔他。王莽安排他们在京城里住下来，让他们分别研习经学、礼学、音乐、天文、历法、兵法、古文字等。这些人得到王莽的好处，都打心眼儿里感激他。
第二年五月，以富平侯张纯为代表的九百零二个公卿大夫、博士、列侯、议郎等又联名向太皇太后上书，吹捧王莽的功德跟古代的伊尹和周公差不多，请求给他加“九锡”。所谓“九锡”，是古代的帝王赏赐给有大功或有权势的诸侯大臣的九种物品，包括车马、衣服、朱门、弓矢、斧钺等。太皇太后心里虽然不乐意，但也不好再劝阻，只好把这九种最贵重的物品赏赐给他。
王莽为了替他篡夺朝政制造舆论，还分派王恽等八个大臣到各地去观察民情，收集民间的意见。他们回来后，编写了各种各样称颂王莽功德的歌谣，并说这些都是从民间采集的。他们还说，从王莽主持朝政以来，市无二价，邑无盗贼，野无饥民，夜不闭户，路不拾遗，到处都是一片升平景象。皇室中有个贵族叫刘庆的，为了向王莽讨好，又向太皇太后上书说：“周成王年幼的时候，称为孺子，由周公替他摄政。如今皇上的年龄也不大，应该请安汉公代行天子的职权，跟从前的周公那样。”那些惯于看风使舵的大臣也顺水推舟，纷纷向太皇太后给王莽求情。
在这一年的腊月里，王莽感到准备得差不多了，就找机会让汉平帝喝了一杯毒酒，把他害死了。那些刘家的皇亲贵族明明知道王莽害了汉平帝，也不敢说什么。有个大臣叫谢嚣的，趁机会向太皇太后上书说：武功（今陕西眉县东）有人在打井的时候，发现了一块白石，上面刻着：“告安汉公莽为皇帝。”于是，王莽就唆使他的同党向太皇太后上书，要求让他像从前的周公那样代替天子临朝。太皇太后没有办法，只好顺从大臣们的要求，叫王莽摄政，称他为“摄皇帝”。
第二年，王莽改年号为居摄元年（6）。到三月里，王莽又从汉宣帝的玄孙中挑选了一个只有三岁的小孩儿叫刘婴的，立他为皇太子；号称“孺子婴”。那些刘家的后代和刘家的大臣，眼看着王莽要夺去汉朝的天下，纷纷起兵反抗。当年四月里，皇族里面有个安众侯叫刘崇的，首先在南阳起兵；第二年九月，东郡太守翟义自称“大司马柱天大将军”，立皇族中的严乡侯刘信为天子，发动了十几万人马讨伐王莽，声势十分浩大；与此同时，槐里人赵明、霍鸿也发动了十几万人马，攻占了京师附近的许多县城。但是，没有多少日子，他们先后都被王莽镇压下去了。
这时候，王莽再也不谦让了。他决定改汉朝为新朝，自己做新朝的皇帝，就派他的叔伯兄弟安阳侯王舜去向太皇太后索取传国玉玺。太皇太后又生气又悲伤，不由得指着王舜的鼻子破口大骂道：“你们王家依靠朝廷的恩赐，才得到儿代人的荣华富贵。你们不但不报恩，反而趁刘家孤儿寡母没有依靠篡夺皇位。像你们这种忘恩负义的人，连猪狗也不如。你们既然要做新皇帝，就应该自个儿做一个玉玺，何必要我这一个不吉祥的亡国玉玺呢？我这个刘家的老寡妇眼看就要死了，打算把这个玉玺带到棺材里去，你们休想从我手里拿过去！”说完，太皇太后就放声痛哭起来。王舜瞧着老姑母那种悲恸欲绝的样子，也不由得流了眼泪说：“事情已经到了这种地步，我们做臣下的还有什么办法呢？王莽一定要这颗传国玺，你难道能老守着不给他吗？太皇太后知道也守不住了，只好把那颗传国玉玺拿出来，狠狠地扔到地上，”啪的一下，这颗玉玺摔坏了一个角儿。
公元9年正月，王莽正式即位做了皇帝，取消了汉朝的称号，改称为新朝。他废孺子婴为“定安公”，改称太皇太后为“新室文母太皇太后”，改称他的女儿、也就是汉平帝的皇后为“定安太后”。西汉政权就这样被王莽篡夺了。
