一、抗消化性溃疡药物概述
消化性溃疡是一种常见的消化系统慢性病，一般将胃溃疡和十二指肠溃疡总称为消化性溃疡，有时简称为溃疡。病因与发病机制比较复杂，目前尚未完全清楚。普遍认为原本消化食物的胃酸（盐酸）和胃蛋白酶（酶的一种）却消化了自身的胃壁和十二指肠壁，从而损伤黏膜组织，是引发消化性溃疡的主要原因。
根据Askanazy的经典分析，消化性溃疡的结构可分为4层：①表面为白色纤维样渗出物，内部含很多白细胞和红细胞；②其下为嗜酸性纤维样坏死带；③第三层为炎性肉芽组织，含有丰富的血管；④溃疡底为一层致密的纤维组织瘢痕，可向外侧延伸超出缺损的边缘。
胃镜下溃疡可分为3个病期。
（1）活动期溃疡的基底部蒙有白色或黄白色厚苔，边缘光整，四周黏膜充血水肿，有时见出血。一旦水肿消退，则见黏膜纹向溃疡集中，溃疡边缘常见红晕环绕。
（2）愈合期溃疡缩小变浅，四周充血水肿消退，基底出现薄苔，薄苔是愈合期的标志。
（3）瘢痕期溃疡基底部的白苔消失，遗下红色瘢痕，最后红色疤痕转变为白色瘢痕，四周有黏膜纹辐射，表示溃疡已完全愈合。根据病因学对药物进行分类，治疗消化性溃疡的药物基本分为三类。第一类是减弱攻击因子药物，包括抗酸药和抑酸药。经典药物是复方氢氧化铝、西咪替丁。第二类是保护胃黏膜药物，也称胃黏膜保护剂，以胶体铋为主。第三类是抗幽门螺杆菌药物，如土霉素、阿莫西林、甲硝唑等。另外，还有中药类的抗溃疡药正在被广泛应用。
根据消化性溃疡的病因和发病机制，采用多种方法通过增强致溃疡因素或减弱防御因素的作用，建立了成因不同的多种溃疡模型。
实验注意事项：
（1）溃疡模型多用大鼠，动物的种类、系别、性别、体重组问要求均一，一般每组10～20只。实验过程中动物需单笼饲养，用大孔笼底。
（2）筛选药物有无抗溃疡作用，可从各类模型中，各选一种进行观察。一般用3～4种模型即可。
（3）观察胃黏膜病损时，需将剖开的胃壁轻柔展开，用少量生理氯化钠溶液冲去黏附于表面的黏液、食物残渣及凝血块。
（4）溃疡程度的判断，一般根据黏膜损伤的大小和数量，将溃疡程度分为若干等级，作为溃疡指数进行判定。这样数据较简单且可避免个别严重溃疡病例对整个实验结果产生明显影响。也可以直接用损伤面积和长度作为溃疡指数。
（5）由于形成实验性溃疡的原因不同，故对药物的敏感性也不一样。实验药物对不同溃疡模型的作用，可为下一步分析药物作用机制提供依据。
（一）Shay幽门结扎型溃疡
1．原理
结扎大鼠胃幽门造成胃液在胃中滞留，致溃疡因素增强，胃壁防御因素相对减弱，导致溃疡形成。溃疡发生在对胃液抵抗力较弱的大鼠前胃部黏膜，呈点状或不规则片状糜烂，严重时可形成穿孔。
2．操作方法
实验前大鼠禁食48h，禁食期间可自由饮水。乙醚（或适宜麻醉剂）麻醉，无菌操作下沿腹中线切开腹壁，用缝合线结扎幽门十二指肠结合部。结扎时小心避开血管，缝合腹壁，术后禁食禁水，14～2h后用过量乙醚（或适宜麻醉剂）处死动物。开腹，结扎贲门取出全胃。将胃浸入1％甲醛溶液中，固定5～10min，在胃大弯处剪一小口收集胃液并记录胃液量，取胃液测定游离酸量、总酸量及胃蛋白酶含量。然后沿胃大弯剪开胃，将胃平展在玻璃板上，在前胃部黏膜面观察溃疡发生的情况。用解剖显微镜（10×）测量溃疡面积。实验药物在结扎前或结扎后立即给予，灌胃给予的物最好选择在结扎前。
评定溃疡程度：
（1）测量每个溃疡的面积，将每只鼠胃溃疡面积的总和分5个等级，作为溃疡指数。如Okabe法。
溃疡指数1 2 3 4 5
溃疡面积(mm的2次方)1～12 13～25 26～37 38～50≥50或穿孔
面积小于1m㎡的溃疡点，10个相当于溃疡面积1m㎡。
（2）将溃疡面积和数量结合划分溃疡指数。如：0：无溃疡；1：1～3个小溃疡，（3m㎡）以下；2：3个以上小溃疡或1个大溃疡；3：一个大溃疡和几个小溃疡；4：几个大溃疡；5：穿孔性溃疡。
根据溃疡指数进一步计算：
溃疡抑制百分率＝（对照组溃疡指数－给药组溃疡指数）／对照组溃疡指数×100％
溃疡发生百分率＝形成溃疡动物数／实验动物数×100％
胃液成分分析：
（1）胃酸的测定取收集的胃液标本，以1％酚酞为指示剂，用0．1mol／L氢氧化钠（胃液少时可用0．01mol／L）滴定到pH7．0的终点，所消耗量×10即为胃液中所含的游离盐酸量；再继续滴加到出现酚酞色所耗用的氢氧化钠总量即为总酸量。若所用氢氧化钠不是0．1mol／L则可按100N／V计算之。N为滴定时氢氧化钠的实际用量，V为胃液量。
另外，胃液的酸度也可用酸度计测定，用pH表示。
（2）胃蛋白酶测定
①取胃液用0．04mol／L盐酸稀释50倍，取0．5ml加血红蛋白基质液2．0ml混匀后置37℃水浴孵育10min，加入5％三氯醋酸5．0ml，振荡混匀，在室温中放置30min，3000r／min离心10min，取上清液1ml加入0．5mol／L碳酸钠溶液5．0ml，再加入酚试剂0．5ml迅速混匀，再在室温下放置60min，以640nm测吸收度，对照管不加血红蛋白基质液，其余相同。取一定量的L－酪氨酸用0．2mol／L盐酸溶液稀释成不同浓度，同上处理制备标准曲线。
计算公式：胃蛋白酶活性＝测定管（查标准曲线）读数／对照管读数×75。单位为μg／（ml·min）。
②麦特（Mett）法：将内径1～2mm，长10cm的清洁均匀的毛细玻管充盈蛋清，经85℃水浴凝固，冷却后管端用石蜡固封，冰箱储存备用。实验时取胃液1ml，放入50ml三角烧瓶中，加入0．05mol／L盐酸溶液15ml，摇匀后，放进上述蛋白毛细玻管二根（先将固封端折去）。烧瓶加塞，37℃恒温培养箱中孵育24h，测玻管两端透明部分的长度（mm），以四端的平均值2×16表示胃蛋白酶的单位。
（3）胃液黏液成分的测定取胃液1．0ml加1％阿新蓝（Alcian－blue）0．1ml，加pH5．8的柠檬酸磷酸缓冲液3．3ml，再加蒸馏水至5．0ml，混匀，于20℃室温静置24h，用2500r／min离心10min，取上清液，在615nm比色。所得值与加入胃液标本中阿新蓝的差值即为胃液黏液的结合量，用mg阿新蓝表示之。
3．评价
此法操作简便，溃疡发生率为97％。因可以观察对胃液分泌的影响，故多用于研究胃分泌与溃疡形成以及与药物抗溃疡作用之间的关系。此为急性溃疡模型，主要供观察药物对溃疡形成的预防作用。
4．注意
（1）手术前后禁食是溃疡发生的重要因素。要严格禁食，避免动物食入粪便、垫料，单笼饲养，用大孔笼底，并控制各组禁食时间一致。
（2）大鼠幽门结扎4h后，胃液分泌增高最显著且趋于恒定。观察药物对分泌的影响，多在幽门结扎后4～7h进行。结扎14～20h后由于已形成溃疡，且易穿孔，此时胃液量变化，只能作为参考。
（二）应激型溃疡
1．原理
应激型溃疡发生机制比较复杂。一般认为应激刺激首先使皮层中枢的兴奋和抑制过程失调，进而引起自主神经调节功能紊乱，导致迷走神经张力过高，致使胃肌强力收缩，压迫肌肉血管，引起继发性黏膜血运障碍，是大鼠应激型溃疡形成的重要原因。溃疡发生在大鼠腺胃部。肉眼观察腺胃部有出血及条索状黏膜缺损；组织学检查，可见到胃壁缺损的程度仅达黏膜层、黏膜下层，不到肌层，故也将此种溃疡称为出血性黏膜糜烂。
2．操作方法
