经过孙权的治理，东吴在江东已然站稳了脚跟，并向四周扩展。魏文帝黄初三年（公元222），孙权称吴王。吴黄龙元年（公元229），孙权称帝，定都建业，与魏、蜀成鼎足之势。但到孙权统治后期，东吴内部的矛盾逐渐显露出来。孙权的进取之心渐渐消退，大臣间的争权斗争也频繁发生，东吴的统治进入了衰落期。
张温是孙权非常信任的重臣，曾任选曹尚书，后又拜为太子太傅。由于张温在出使蜀国时，受到诸葛亮的器重，引起了孙权的猜忌。恰巧张温推荐暨艳为选曹郎，官至尚书，为东吴选拔人才。暨艳试图改革当时的弊政，却遭到了很多人的反对。孙权听信谗言，将暨艳等人杀死。由于暨艳是由张温推荐，孙权便以此为由，将张温下狱。孙权不忍杀他，将他罢职为民，遣返原郡去了。孙权又借立太子事件，逼死了曾为东吴立下汗马功劳的陆逊。孙权还任用吕壹等人为校事，监督大臣，凡事无论巨细，吹毛求疵，罗织罪名，诬陷忠良，遭到大臣们的反对。后孙权迫于压力，杀掉了吕壹，但在东吴内部造成了极为恶劣的影响。
孙权在确定继承人方面也经过了一番周折。孙权首先是按照惯例，立长子孙登为太子。当时，孙权非常宠幸王夫人，王夫人生有二子，孙和与孙霸。太子孙登的母亲出身低贱，孙登自觉羞愧，便有意将太子之位让给孙和。孙登当了20年的太子后死了，孙权便立孙和为太子。但是孙权更喜爱孙霸，对他的待遇与对太子一般无二。这样，孙和与孙霸，一方为了维护太子地位，一方为了争夺太子之位，各自形成了一个小集团，相互展开了斗争。最后的结果是，孙权既废掉了太子孙和，又将孙霸赐死，另立潘夫人之子孙亮为太子，以此息事宁人。
吴太元元年（公元251），孙权已到古稀之年，病重垂死。当时太子孙亮刚刚十岁，无法亲政，侍中孙峻便向孙权推荐了时为大将军的诸葛恪入朝辅政。诸葛恪是诸葛瑾的长子，诸葛亮的侄子，在军事上为东吴屡建功勋。孙权自知以诸葛恪的才能和声望足以担当辅政的大任，但又担心诸葛恪刚愎自用，恐误大事。在孙峻的再三建议下，诸葛恪得以入朝辅政，同时，孙弘、孙峻等人协助辅政。神凤元年（公元252）四月，孙权病逝，终年71岁。太子孙亮即位，诸葛恪与孙弘受遗诏处理后事。诸葛恪与孙弘本来就不和，孙弘是第一个知道孙权病逝消息的人，他想趁此机会，封锁消息，伪造诏书，除掉诸葛恪。不料此事却被孙峻得知，孙峻连忙向诸葛恪汇报，诸葛恪设计将孙弘杀死，独揽大权。
此时，曹魏在得知孙权去世的消息后，出兵七万，兵分三路大举伐吴。诸葛恪率军四万抵挡，大胜曹兵。此后，诸葛恪被胜利冲昏了头脑，开始产生轻敌思想。建兴二年（公元253），诸葛恪不顾众人的反对，率领二十万大军再次向曹魏发起了攻击。四月，诸葛恪的军队进入淮南，包围新城（今安徽合肥西北）。魏军顽强抵抗，新城久攻不下，吴军伤亡惨重，劳而无功，被迫撤军。
诸葛恪回到建业后，更加肆无忌惮，独断专行，逐渐失去了人心。孙峻当年曾保举诸葛恪入朝辅政，又与诸葛恪同受遗诏辅政，但诸葛恪看不起孙峻，经常侮辱他。孙峻怀恨在心，便与吴主孙亮合谋设计杀害了诸葛恪，东吴大权落入孙峻之手。
孙峻死后，从弟孙綝代替辅政，气焰熏天。孙亮亲政之后，十分厌恶孙綝的专权。为了增强自己的力量，他调集了三千多军士的子弟，从中选择年轻力量大的组成团队，每天在宫中操练，以防不测。孙綝对此已有察觉，便暗中防备，让他的四个弟弟分别控制了禁卫军。后孙亮想先发制人，计划杀死孙綝，不料事情败露，孙綝发动政变，反将孙亮废掉。孙亮被废为会稽王，那时他还不到二十岁。
永安元年（公元258），孙綝迎立孙权第六子孙休为帝。孙綝自己担任丞相，孙綝一门，职掌禁兵，权倾朝野。孙休不满于孙綝的权重，经过一系列的筹划，在腊月孙綝入朝时，将其杀死。
蔡文姬孙休在位期间，实行了一系列有利于社会生产生活的措施，使东吴进入了短暂的发展时期。但孙休只信用旧臣濮阳兴、张布，令时人大失所望。元兴元年（公元264）七月，孙休病重，口不能言，但可以写字。他用手书将濮阳兴等人召入，用手臂指着自己的儿子孙霸，意思是这是未来的皇帝，希望他们衷心辅佐他。过了几天，孙休就死了，年仅30岁。
孙休死后，濮阳兴、张布认为太子年幼，不足以担负治理国家的重任，便迎立了孙权的第三子孙和的长子孙皓为帝。孙皓在即位之初，曾下令抚恤人民，开仓赈济贫民、减省宫女、放生宫内的珍禽异兽，口碑还算不错。但没过多久，孙皓残暴淫奢的本性便暴露无疑。孙皓经常大兴土木，百姓徭役负担沉重。他听信迷信之说，迁都武昌，后又迂回建业，耗费资源。他还动用大批人力物力，兴建昭明宫，以供享乐。孙皓骄奢淫逸，他派遣黄门在全境将吏之家挑选美女，充实后宫。凡是有女儿的大臣必须每年向他汇报一次，如果到了十五六岁的，必须先让他过目，看不中的才允许出嫁。后宫的美女已有数千，孙皓却仍嫌少。孙皓还排斥贤臣，以杀人为乐。他即位后，首先杀了濮阳兴和张布，还将朱太后逼死。还将孙休的四个儿子外放，并杀死了其中两人。湘东太守张咏有一次没有按时上缴赋税，孙皓立刻派人将张咏就地正法，并将他的头颅在全境示众。会稽太守车浚为人清忠，政绩卓越。有一年全郡遇到饥荒，他上表请求朝廷赈灾。孙皓却说车浚是为了私心，便派人杀了他。尚书熊睦曾经劝谏孙皓，孙皓便派人用刀环撞杀了他，死后体无完肤。他的一个宠妾指使人到集市上抢夺老百姓的财物，司市中郎将陈声凭借与孙皓的亲近关系，处置了抢夺财物的人。孙皓知道后大怒，为了取悦一个女人，将陈声逮捕，用烧红的大锯锯断了陈声的头，并将尸体投到四望台下。他还将宫外的水源引入宫中，如果后妃、宫女、内侍稍有不称心，便将他们杀死，剥去面皮，把眼睛挖掉，投进水里，尸体随波逐流，孙皓却看得心花怒放。
东吴在孙皓的残暴统治下，忠臣经常被杀，小人常常得志，大臣大将，人人自危，东吴由此走向了末路。晋武帝太康元年（公元280），面对西晋强大的攻势，孙皓降晋，东吴灭亡。
