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第18章 方兴未艾的研究事业(1)

微量元素研究是近20多年来提出的新课题,目前,它正形成一新的边缘、交叉学科,蓬勃地展示其无限的生命力。对于人体健康需要来说,微量元素是继维生素之后新提出的一大类营养要素,其重要地位日益被确认;对于植物生理而言,农作物的高产优质离不开微量元素肥料的奉献;对于畜牧业的发展,微量元素饲料添加剂的强化作用早已提上日程。就微量元素自身看,它们的作用机理,彼此间的协同和拮抗作用,它们和有机成分的作用,都还有许多未知数。前程远大的微量元素研究事业正吸引着未来的有志青少年朋友们。

协同拮抗

生物体内一种微量元素对另一种微量元素的正常生理功能产生强化或抑制的现象,谓之干扰;前者(强化)为协同,后者(抑制)为拮抗。这里论及的主要指微量元素间的相互关系;但微量元素间的作用还和体系中存在的其他营养物以及生物配体有关。协同和拮抗体现微量元素的整体作用和综合作用,研究起来是很有趣的。

1984年,贵州省六盘水-氟病村发现骨骼畸形的青少年患者50例,其尿氟、尿铝的水平以及食用玉米中的氟、铝含量均高于对照,病征均为由于骨软化导致膝内翻或膝外翻,全血铝量也显著高于病区非骨软化儿童。经过5年多顽强努力,贵阳医学院的研究者们调查发现,骨软化儿童家庭均用原煤加拌煤泥烘烤玉米,而该地原煤含氟、铝分别为2637×10-6和5.61×10-6;拌煤泥则分别为3574×10-6和6.16×10-6,比正常煤高出百倍以上。检查烧泥煤的家庭364人,则未发现膝翻畸形患者,而泥煤中含铝量虽和前者相近,但氟量则少得多,差异极显著。这说明是氟铝联合中毒而不是一般的氟中毒。用X-射线检查表明,患者有联合中毒的突出的骨转换征象。为了切断病源,热情的研究者们还通过健康教育,向群众宣传不再使用含氟、铝高的原煤和拌煤泥、不再用煤火烘烤玉米,并对70户进行改灶示范,取得极佳的服务和科研成果。这些精彩的工作发表在魏赞道主持的该课题组于1991年《贵阳医学院学报》刊发的系列报告中。

关于氟、硒联合中毒及抑制的研究亦有报道。已知石煤属富氟、硒类岩矿,易成为地氟病和地硒病的毒源。对两个病区所燃石煤及玉米进行检测。氟、硒含量均高,按摄入量计,都可能导致联合中毒,然而经对比研究确认,氟硒联合中毒仅发生于地硒病病区。在该区检查了22例典型慢性地硒病患者,他们均具有毛发脱落、稀疏,指甲变形、增厚、变脆、发黄等硒中毒特有症状;同时,患者均出现氟斑牙、肘关节屈曲变形等地氟症典型症状,并经X射线检查确证。血硒、发硒、尿氟的结果均明显超过正常值。在地氟病区对21例典型氟骨症患者考察,发现他们的血硒、发硒与地硒病患者相近,但并不出现任何硒中毒症状,此现象无法用单一元素对人体的毒害作用解释。综合上述两病区的有关结果可以认为,食物及环境中的高量氟可能对硒的毒性产生抑制,而反过来硒对氟的毒性却无抑制。此后,又用四膜虫为实验模型,氟和硒的相互作用证实,大剂量的氟可以拮抗硒的毒性,并确定了其剂量关系。

衰老与硅、铝的协同作用有关。老年人大脑皮层中常出现老年斑。其中心为具有原纤维超微结构的物质,硅铝含量可达6%~24%和4%~19%,这些沉积物经核磁共振证实是铝硅酸盐。老年前期痴呆症的另一特征是有神经原纤维球的神经细胞,此细胞内的硅、铝含量也很高。它们的沉积可能是本病发病的重要环节。老年斑中铝硅酸盐的形成与脑钙的稳定机制障碍有关,这样把第三元素钙的影响引进了。大鼠实验性的钙、镁缺乏可导致中枢神经系统中铝含量增加。许多老年人钙呈负平衡状态,即钙的摄入量低于排泄量,钙离子吸收减弱,促进了铝硅结合。但在幼骨矿化过程中,与硅的作用相反,铝过多对骨矿化有损伤,最后导致骨软化,这是它们之间的拮抗作用。高等动物组织中的硅主要来自硅酸;硅酸是弱酸,在生理pH值条件下,可与Al3+反应。硅、铝对脯氨酰-4-羟化酶活性的作用,可以说明硅酸具有拮抗铝毒性的功能。由于铝占有酶的结合部位,使酶的活性下降;而硅酸与铝作用成铝硅酸盐,改变结合特性,使铝的抑制作用被解除。此酶的活性是胶原生物合成速度的反映,因此,在缺硅或铝过多的情况下,不利于胶原合成。

以上介绍了元素对或3种元素参与的作用。目前已知在生物学上有明显的协同和拮抗作用的元素对很多。

已研究得较多的元素对有硅/锗、硅/钼、硅/铝、锰/硒、锰/锌、锰/铅、铅/铁、锰/镍、镍/铜、镍/铁、镍/锌、,以及硼/M、铝/M、铜/M、锌/M、钼/M、镉/M、铅/M及硒/M等(此处M代表不同的金属)。如上提到的氟/铅、氟/硒、及硅,铝、硅/铝/钙的协同作用及拮抗作用对人体的影响可知其复杂程度和重要性。它反映生物体内微量元素之间互相联系和互相制约的下述因素的不可忽视:有关生化反应;蛋白质活性基团的配位能力;与大分子的匹配条件;对酶系统功能的干扰;微量元素与体内及外加的有机配体形成的多元络合物等。可以说,微量元素间的协同作用和拮抗作用搞清之日,也就是对微量元素的生物活性了解透彻之时。届时,中医药的科学化、规范化也就达到了一个新的高度。

特殊蛋白

生物体内包括各种植物和动物都含有蛋白,它们是氨基酸组成的多肽。这些你已从中学教科书中知道了,一点也不特殊。但1957年美国哈佛大学瓦尔利研究组报道的,从马肾中提取出的金属硫蛋白,含有大量的金属、半胱氨酸,而且有特殊的生物功能,就不同一般了,特殊了。它的特色何在呢?首先是它的分子量低为6000~7000,而一般蛋白质的摩尔式量的约值均上万;每1分子金属硫蛋白含7个金属原子,包括镉、铜、锌、汞、铋、银等,它们都是亲硫元素;由特有的氨基酸组成胱氨酸占1/3,该蛋白总含硫量达16.3%,其余为丝氨酸、赖氨酸和精氨酸。除马以外,从包括人在内的各种生物体中精制出来的金属硫蛋白的结构均已确定,令人惊奇的是其半胱氨酸的位置及其与金属的结合方式,元素间的相互作用之二实线代表硒和基他元素间可能的相互作用点线代表其他元素间可能的相互作用此图在于说明元素间作用的复杂性即使从霉菌到人类的进化过程中全无改变,全部保存下来。就哺乳动物而言,金属硫蛋白集中于肝、肾,其中以马的这些脏器含量最丰,主要为锌、镉含硫蛋白。在艰苦的红军长征路上退役的马骡常被用来充饥,但周恩来通告全军禁吃有毒的马肝和马肾;这位学识渊博的统帅,也许是从他丰富的中药知识中择需而用吧。

学者们关心研究结构,我们一般人更关心生物效应。金属硫蛋白这方面的特色很突出。在正常或自然状态下,机体中存在的金属硫蛋白用以捕获和贮存摄入的生命必需微量元素锌、铜等。当摄入这些元素时,会刺激一般蛋白的合成(由于有关酶的催化作用),也促进硫蛋白的生成(这些金属元素本身就是其重要组成部分),机体中保持一定量的该蛋白是维持正常生理功能所必需的,作为锌、铜等的暂时贮存库,以备支持生长和满足酶作用的需要。金属硫蛋白的解毒作用是它的重要所在。如预先投给动物少量镉,再投给致死量的镉,动物也不会死亡。真怪,动物似乎获得了镉的免疫。这是由于先投给的少量镉在体内诱导合成了金属硫蛋白,将续投的有毒金属掩蔽和束缚稳住。

金属硫蛋白有抗过氧化作用,这可能使它有巨大应用潜力。由于它的分子中半胱氨酸残基上的活性含硫基团和自由基反应极快,其速率常数高达1012/(摩尔·秒),明显超过分子量为其10~15倍的一般蛋白质,因而有很强的清除能力。由于自由基是体内的危险性最大的病源成分,而金属硫蛋白易被诱导合成,当电离辐射、发烧或接触外来化学物质导致自由基产生并引起脂质过氧化的同时,也诱发机体合成此蛋白,从而针对不同的氧化性应激因素发挥作用,实现其广泛的保护功能。

金属硫蛋白及其基因具有抗电离辐射作用,可用作抗辐射药物,例如在癌症化疗时,可保护正常组织。通过它在微生物中的克隆、表达,还可用于放射性废水中有毒金属的去污和浓集,从而可在原子能领域利用。

这是一种非常独特的与众不同的蛋白质,不论是原生生物还是高等生物,都有金属硫蛋白的广泛分布,其遗传信息被继承下来。20世纪90年代从常见植物如西红柿的根也都可分离出金属硫蛋白,并可提纯。究竟为何它为生物所必需,还可能有哪些系列类似物,尚待深入研究。

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