瓦斯科·达·伽马是开辟了西欧绕好望角到印度航海线的葡萄牙航海家。这条航路的正式通航，成为葡萄牙和欧洲其他国家在亚洲从事殖民活动的开端。
当1492年哥伦布率领的西班牙船队发现美洲新大陆的消息传遍了西欧。在西班牙马上就要成为“海上霸主”这一威胁下，葡萄牙王室决心加快探索通往印度的海上活动。葡萄牙王室将这一重大政治使命交给了年富力强、富有冒险精神的贵族子弟达·伽马。1497年7月8日，瓦斯科·达·伽马接受了葡萄牙国王曼努埃尔命令，率领4艘船共计140多名水手，由首都里斯本启航，踏上了探索印度的航程。航海开始时他循着10年前迪亚士发现好望角的航路，迂回曲折地驶向东方。水手们历尽千辛万苦，足足航行了4500多海里，花了将近4个月时间，他们来到了与好望角毗邻的圣赫勒章湾，在那里看到了一片陆地。他们意识到再向前将遇到可怕的暴风袭击，水手们都不愿意航行，纷纷要求返回里斯本，在这关键时刻，达·伽马坚持继续航行，宣称不找到印度他是绝不会罢休的。圣诞节前夕，达·伽马率领的船队终于闯出了惊涛骇浪的海域，绕过了好望角，驶进了西印度洋的非洲海岸。1497年圣诞节时，达·伽马来到南纬3l°附近一条高耸的海岸线面前，他突然想起这一天是圣诞节，于是他便将这一带命名为纳塔尔，现今南非共和国的纳塔尔省名即由此而来，葡语意为“圣诞节”。
船队继续逆着强大的莫桑比克海流北上，巡回于非洲中部赞比西河河口。1498年4月1日，船队抵达今肯尼亚港口蒙巴萨，当地酋长认为这批西方人是他们海上贸易的对手，因此态度极为冷淡。达·伽马船队于4月14日来到了马林迪港口抛锚停泊，还受到马林迪酋长的热情接待。这位酋长想与葡萄牙人结成同盟目的是对付宿敌蒙巴萨酋长，并为达·伽马率领的船队提供一名理想的导航者，即著名的阿拉伯航海家艾哈迈镕·伊本·马吉德。在经验丰富的领航员马吉德的导航下，达·伽马率领的船队，于4月24日从马林迪启航，顺着印度洋的季风，沿着他所熟知的航线，一帆风顺地横渡了浩瀚的印度洋，并于5月20日到达印度南部大商港卡利卡特。而该港口正好是半个多世纪以前中国著名航海家郑和所经过和停泊的地方。同年8月29日，达·伽马带着香料、肉桂和五六个印度人率领船队返航，在途中经过马林迪，并在此建立了一座纪念碑，这座纪念碑至今还矗立在那里。1499年9月，达·伽马带着剩下一半的船员胜利地回到了里斯本。
1502年2月，瓦斯科·达·伽马再度率领船队进行了第二次印度探险，此次航行的目的是建立葡萄牙在印度洋上的海上霸权地位。船队途经基尔瓦时，达·马背信弃义，把该国埃米尔扣押到自己的船上，威胁埃米尔臣服葡萄牙，并向葡萄牙国王进贡。船队在坎纳诺尔附近海面上，达·伽马捕俘了一艘阿拉伯商船，甚至将船上几百名乘客，包括妇女儿童全部烧死。一名葡萄牙目击者这样描述过：“……在持续了长时间的战斗之后，司令以残暴和最无人性的手段烧毁了那只船，烧死了船上所有的人。”为了削弱和打击阿拉伯商人在印度半岛上的利益，达·迦马下令卡利卡特城统治者驱逐该地阿拉伯人，随后，又在附近海域的一次战斗中击溃了阿拉伯船队。
1503年2月，达·伽马满载着从印度西南海岸掠夺来的大量价值昂贵的香料，在印度洋的东北季风下，率领13艘船只向葡萄牙返回，同年10月回到了里斯本。据说，达·伽马此次航行掠夺来的东方珍品包括香料、丝绸、宝石等，其所得纯利超过第二次航行总费用的60倍以上。
当达·伽马完成了第二次远航印度的使命后，得到了葡萄牙国王的额外赏赐，于1519年受封为伯爵。1524年，他被任命为印度副王。同年4月以葡属印度总督身份第三次赴印度，然而，此时他已年老体衰，9月到达果阿，不久就得了疾病，12月死于柯钦。他被火化后埋在印度的圣弗郎西斯教堂，1539年才被运回葡萄牙，重葬在维第格拉。
后世史家认为达·伽马是继航海家亨利之后唯一成功开拓葡萄牙海上贸易的探险家，他不仅连通了非洲与亚洲的航线，还利用他政治上的智慧帮助葡萄牙取得海上贸易角头的地位，葡萄牙文学的“全国史诗”中，就有相当一部分在描写达·伽马的远航。
达·伽马的一生是一部辉煌的航海史，同时他也是早期殖民者掠夺的代表之一。他开创的新航线，为欧洲进行殖民掠夺扩张开辟了新时代，但同时也为东方国家带来了灾难。
