齐楚垂沙之役以后，各国之间争取与国的活动更加频繁。秦国把孟尝君召到秦国为相，齐秦两个大国结成友好关系，更进一步引起了中原的赵、魏国等国的恐惧。这时，赵国的赵武灵王正积极地谋求进攻中山国和向北方攻略胡人的土地，出于赵国自身利益的考虑，赵国不想看到齐、秦两个大国结成联盟，因为这意味着两个大国可以肆意地侵伐中间地带的赵、魏、韩三国。另一方面，由于赵国想要向北攻略胡地，所以，赵也想得到大国的支持。于是，赵国派楼缓入秦为相，目的是为了挤走孟尝君。正在这时，有人对秦昭王说：“孟尝君是天下名士，很有才能，而且又是齐国人，由他相秦，一定会先为齐国做事而后为秦国做事，这样，秦国就危险了。”听信了这些话，秦昭王便把孟尝君囚禁起来，准备杀掉孟尝君。当初，秦昭王派泾阳君到齐国为人质时，就向齐国要求孟尝君到秦国为相，孟尝君将要入秦时，他的门客中就有人对他说，秦国是虎狼之国，如果到秦国去做相，那么很有可能被秦人杀死。所以，孟尝君不肯离开齐国。后来，齐泯王在秦国的要求之下，又一次敦促孟尝君到秦国去，孟尝君才不得不赴秦。现在，果然如当初预料的那样，秦昭王想要杀害孟尝君。
为了从秦国脱身，孟尝君派人去求秦昭王的爱姬，秦昭王的爱姬对来人说，她想要得到秦昭王的白狐裘，这件皮裘价值千金，天下无双，是孟尝君入秦的时候献给秦昭王的，根本没有第二件。正在孟尝君为此事为难的时候，他的一个善为狗盗的门客在夜里佯装为狗进入秦国的后宫仓库，偷出白狐裘献给秦昭王的幸姬，这个幸姬在秦昭王面前代为求情，秦昭王才释放了孟尝君。孟尝君获释以后，连夜变姓名逃到函谷关，这时，函谷关还未开关，按规定，要在鸡鸣以后才能开关，于是，孟尝君门下一个会学鸡叫的门客学起鸡叫，周围的鸡也都跟着叫起来，孟尝君逃出了关外。秦昭王在释放孟尝君以后不久，就产生了悔意，急忙派人追孟尝君，可是，当派来追赶的人追到函谷关的时候，孟尝君已经逃出了秦国国境。
孟尝君回到齐国以后，便积极准备攻秦报复，这时，韩魏两国与齐国已经结成盟国，公元前298年，齐、韩、魏三国联军进攻秦国，而秦国的盟国赵国因为正图谋进攻中山，没有出兵参战。秦国只得独自抵挡三国联军，前后经过三年的战争，三国联军终于攻进函谷关，秦国只得与三国议和。秦国把以前攻取魏国的河外、封陵以及韩国的河外、武遂等地还给韩、魏，三国联军才撤兵回国。而后，齐、韩、魏三国联军又向北攻打燕国，也获得了胜利。
在孟尝君担任齐相期间，曾经屡次攻打秦楚两国。在这期间，楚国由于在战争中屡屡失利，已经无力与秦、齐两国抗衡，中原地区的赵国是秦的与国，而韩魏则站在齐国一方，从而形成了秦、齐两个大国对峙的局面。楚国由于孤立无援，则成为各国侵伐的对象。公元前299年，秦国邀请楚怀王到秦国相会，当楚怀王到秦国以后，却被秦国扣留，最后，楚怀王死在秦国，楚国的国势也日渐衰微。
