秦昭王在位共56年，在秦昭王40年的时候，太子死了，立次子安国君为太子，安国君正夫人华阳夫人无子，几个庶夫人共生了20多个儿子，其中一个儿子名为子楚，后来被作为人质送到赵国。由于秦国不断地进攻赵国，所以，赵国对子楚很不友好，子楚在赵国生活十分贫困。这时，韩国阳翟大贾吕不韦到邯郸做生意，知道了子楚的情况，以为“奇货可居”，便前去会见子楚，对子楚说：我可以使你的门第高大，子楚以为吕不韦是在与他开玩笑，便反唇相讥说：“请你先使你自己的门第高大起来，然后再来高大我的门户吧。”吕不韦则说：“我的门第要靠你的门第高大以后才能高大。”子楚马上明白了吕不韦的话含有深义，便认真地与吕不韦谈了起来。
吕不韦，本来是卫国濮阳人，后来到韩国阳翟经商，由于经商有道，数年之间富至千金。吕不韦曾经问他的父亲：“种田可以获利多少？”其父回答说：“可获利十倍。”“买卖珠宝可以获利多少？”吕不韦又问，“百倍”，其父回答道。“那么，扶立一个国君可以获利多少呢？”其父又回答说：“这是不可以用数字计算的。”当吕不韦在赵都邯郸遇到子楚以后，以其商人特有的精明，马上就意识到，这正是在政治上谋求发展的机会。
吕不韦为子楚分析道，现在秦王年岁已高，子楚的父亲安国君被立为太子，安国君宠爱华阳夫人，但是华阳夫人并没有生儿子，所以，安国君并没有确定嫡嗣，吕不韦愿意用千金之财西入秦，为子楚游说，使子楚立为嫡子。而处于穷途潦倒境地的子楚对此当然感激不尽，当即与吕不韦约定，一旦子楚有朝一日成为秦国的国君，将与吕不韦共享秦国。
于是，吕不韦入秦，以奇物玩好献给华阳夫人，声称子楚贤良有才能，在赵国广结天下宾客，并且说，子楚在赵国日夜思念安国君和华阳夫人，华阳夫人信以为真，后来，在吕不韦游说之下，安国君听信华阳夫人的话，立子楚为继嗣。而吕不韦则在赵国为子楚娶妻，生子政。公元前256年，秦军围攻邯郸，赵国意欲杀死子楚。吕不韦以六百金贿买看守者，使子楚得以逃回秦国。公元前250年，秦昭王死，太子安国君即位，是为秦孝文王，华阳夫人立为王后，以子楚为太子，秦孝文王在位仅一年就去世，子楚即位，是为秦庄襄王。次年，秦庄襄王任用吕不韦为相，封为文信侯，食河南洛阳10万户。秦庄襄王在位三年而死，其子政即位，是为秦王政，秦王政即位时年幼，尊吕不韦为相国，号称仲父，秦国的政事都决定于吕不韦。吕不韦仿效齐国孟尝君、楚国春申君、赵国平原君、魏国信陵君的做法，广招士人，其门下食客达到三千人。又让门客著书，名为《吕氏春秋》，把书稿公布在咸阳市门，声称有能增损一字者赏千金。
吕不韦相秦前后共12年，在吕不韦相秦期间，秦国的兼并战争有了一定的发展，在公元前249年，秦国攻灭了东周。又攻占了韩国成皋、荥阳，秦于其地建立了三川郡。三川郡的建立，东方各国的门户大开。这时，对于山东六国来说，当务之急是联合起来共同抵御秦国，可是，山东六国却为了各自的利益，不可能实现真正的联合。公元前247年，乘魏、赵和燕国之间发生战争的时机，秦国又出兵攻下了魏国的高都（今山西晋城）。第二年，又攻取了赵国的榆次（今山西榆次）、新城（今山西朔县）、狼孟（今山西阳曲）等37城。第三年，秦国又全部攻占了韩国的上党郡和赵国的晋阳，设立了太原郡。
公元前246年，由于秦国对山东六国的威胁越来越大，与秦国邻近的韩国为了使秦国疲惫，便派水工郑国到秦国劝说秦国开凿水渠，引水溉田，秦国听从了郑国的建议，从中山开始，穿过泾水，向东注入洛水，在工程进展的过程中，秦国发觉了韩国的阴谋，要处死郑国，郑国辩解说：“我是为了给韩国延长几年寿命才建议秦国开通渠道的，可是水渠修成以后，却为秦国带来了万世之利。”秦人认为郑国的话有道理，便让他继续主持这项工程。水渠开通以后，名为郑国渠，可灌溉土地四万余顷，使原来的盐碱地变成了肥美的良田，亩收一钟以上，从此以后，关中再也没有收成不好的年头了。
公元前244年，秦国又出兵攻打韩魏两国，攻占韩国的13个城邑和魏国的有诡，两年后，又攻占了魏国的酸枣（今河南延津西南）、燕（今延津东北）等20城，秦国在这里设立了东郡。
东郡建立以后，使秦国的本土与齐国边境连在了一起，把山东六国拦腰截断，对韩、赵、魏三国形成了三面包围的形势。这当然不能为山东各国所容忍，于是，在赵将庞煖的发动下，公元前241年，赵、楚、燕、韩、魏五国又一次合纵攻秦，一直攻到了秦国的蕞（今陕西临潼东北），但是，在秦国出兵反攻时，五国联军即退却。这是战国时期山东六国的最后一次合纵攻秦的行动，由于这时秦国的空前强大，山东六国已经无力与秦国抗衡，所以，这次合纵行动只能是无功而返。相反，秦国对六国的攻势却越来越猛烈，就在这一年，楚国为了回避秦国的威胁，把都城迁到寿春（今安徽寿县）。
秦王政即位的时候年仅13岁，不能亲政，按照战国时期的惯例，由太后主政，而太后早在嫁于秦庄襄王子楚之前，就曾与吕不韦同居，秦庄襄王死后，二人复又私通，所以秦国的权力实际上掌握在吕不韦一人手中。在秦王即位最初的几年里，吕不韦权倾朝野，号为仲父。随着秦王政逐渐长大，吕不韦意识到，与太后私通，迟早要引来杀身之祸，于是，吕不韦找到一个名叫嫪毐的市井无赖，假作处以宫刑，冒充宦者送进宫中，献给太后。入宫以后，嫪毐深得太后的宠幸，被封为长信侯，又把河西太原郡送给嫪毐作为封国，宫中事务无论大小都决定于嫪毐。几年之间，嫪毐与太后在宫中生了两个儿子，并且与太后暗中商议，在秦王政死了以后，由他与太后的儿子继承君位。
这时，已经长成的秦王政也开始不满意于太后、吕不韦、嫪毐专擅朝政的现状了，秦王政与太后、吕不韦之间的矛盾日益尖锐起来，而吕不韦与嫪毐之间也存在着矛盾。公元前238年4月，秦王政行冠礼，在春秋战国时期，男子行冠礼，标志着已经成年，秦王政行冠礼，则意味着他将要亲政。此后，秦王政便着手从吕不韦、嫪毐手中夺回权力。
就在秦王政亲政不久，嫪毐假充宦者的事情败露了。一天，嫪毐在与别人饮酒时，因酒醉与人吵了起来，争吵中，嫪毐说：我是当今国王的假父，你们是什么人，敢于和我争吵。与他争吵的人散席以后，便向秦王政告发了此事。于是，秦王政让官吏调查，调查结果一切属实。正当秦王政将要处理嫪毐的时候，嫪毐盗出秦王和太后的玺印，调发县卒、官骑及其舍人门客发动叛乱，并企图攻打秦王政居住的蕲年宫。秦王政立即命令相国昌平君、昌文君带领军队前往平叛，双方在咸阳展开激战，嫪毐战败，嫪毐被车裂，参与叛乱的卫尉竭等20余人被斩首示众，嫪毐的舍人门客也或被处死，或被罚做苦役，仅被迁到蜀地的就有4000余家。然后，秦王政又派人将嫪毐与太后所生的两个儿子杀死，将太后迁到雍城。
嫪毐反叛，自然牵连了相国吕不韦，公元前237年，秦王政免去吕不韦相国职务，责令吕不韦回到河南封邑。虽然吕不韦回到了封邑，但是吕不韦在列国的名气依然很大，各国纷纷派使者到秦国来，邀请吕不韦到他们的国家去。而秦王政无论如何也不能把吕不韦放走，但留下吕不韦又有可能对自己构成危害。于是，在第二年，秦王政派人给吕不韦送去了一封书信，在信中，秦王政说：“君为秦国立下了什么功劳？秦国封河南十万户。君与秦国有什么亲属关系？你却号称为仲父。你马上带领自己的家属迁到蜀地。”看了秦王政这封信，吕不韦思忖了良久，感到自己不死秦王政不会干休，无奈吕不韦自杀。从此，秦国的政权回到秦王政手中。
