知识目标
掌握核酸类药物类别、应用和生产方法；
了解核酸类药物的发展趋势。
能力目标
具有核酸类药物的生产能力；
培养学生的自学能力、分析解决问题能力；
培养学生的团结协作精神。
核酸是生命的最基本物质，存在于一切生物细胞里。世界各国对核酸的研究和应用是非常活跃的，新的发现一个接一个地涌现出来，应用于临床的核酸及其衍生物类药物愈来愈多，并初步形成了核酸生产工业。1979年，我国召开了核酸科研生产会议，有力地推动了核酸的应用与生产的发展。随着对核酸秘密的揭示，对生命现象认识的不断深入，利用核酸战胜危害人类健康的各种疾病，将会有新的飞跃。
4.1分类及其在医药中的应用
随着人们对核酸类物质研究的深入，该类药物也得到了迅速发展，在癌症、肝病、心脏疾病等多种疾病的治疗和预防方面应用十分广泛，主要核酸类药物的品种与用途见表4‐1。
核酸类药物分为两大类：一类是具有天然结构的核酸类物质，一类是碱基、核苷、核苷酸的结构类似物或聚合物。
4.1.1具有天然结构的核酸类物质
这些物质是生物体合成的原料，或是蛋白质、脂肪、糖生物合成、降解以及能量代谢的辅酶。缺乏这类物质会对生物体代谢造成障碍，发生病态。提供这些药物，有助于改善机体的物质代谢和能量平衡，加速受损组织的修复、促使缺氧组织恢复正常生理机能。临床已广泛使用于放射病、血小板减少症、白细胞减少症、急慢性肝炎、心血管疾病、肌肉萎缩等代谢障碍。这类药物有辅酶A、腺苷、尿苷、肌苷、腺苷酸、尿苷酸、肌苷酸、腺三磷、胞三磷、辅酶I（CoI）、辅酶Ⅱ（CoⅡ）、黄素腺嘌呤二核苷酸等。
这些物质是生物体自身能够合成的，毒副作用小，多用发酵法和提取法生产。
4.1.2碱基、核苷、核苷酸的结构类似物或聚合物
这类物质是由自然结构的核酸类物质化学改造得到的，与天然核酸类物质结构相似，但不具有天然核酸的功能。如在DNA合成过程中，核苷类似物可以掺入进去，但却不能合成有正常功能的核酸链，从而使病毒的复制终止。这类核酸药物是治疗病毒、肿瘤、艾滋病的重要药物，也是产生干扰素、免疫抑制的临床药物。如叠氮胸苷（AZT）是1987年美国FDA批准的治疗艾滋病的药物，化学名为3′叠氮‐2′‐脱氧胸腺嘧啶核苷。其药理作用是在体内经磷酸化后生成3′—叠氮‐2′‐脱氧胸腺嘧啶核苷酸，该核苷酸取代了正常的胸腺嘧啶核苷酸参与病毒DNA的合成，含有AZT成分的DNA不能继续复制，从而达到阻止病毒增殖的目的。
【知识拓展】
目前已上市的乙型肝炎抗病毒药物主要有两类，即干扰素和核苷（酸）类似物。临床用于乙肝治疗的核苷类似物治疗药物主要有：拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦，分别为胞嘧啶核苷类似物，腺嘌呤核苷类似物和鸟嘌呤核苷类似物。
这类药物有氮杂鸟嘌呤、硫唑嘌呤、巯嘌呤、磺硫嘌呤、氯嘌呤、乳清酸、氟胞嘧啶、氟尿嘧啶、聚肌胞苷酸、聚腺尿苷酸等。临床上已经用于抗病毒的核苷类药物有三氟代胸苷、叠氮胸苷、阿糖腺苷等8种。
【知识拓展】
阿糖腺苷
阿糖腺苷又称腺嘌呤阿拉伯糖苷，分子中阿拉伯糖代替了腺嘌呤的戊糖。阿糖腺苷是一种DNA病毒抑制剂，目前被认为是治疗单纯疱疹脑炎最好的药物。
阿糖腺苷在体内转化为阿糖腺三磷，是脱氧腺三磷（dATP）的拮抗物，从而抑制了以dATP为底物的病毒DNA聚合酶的活力。
阿糖腺苷生产是先将尿苷转化成阿糖尿苷，再转化成阿糖腺苷。
4.2生产方法
核酸类药物的生产方法主要有提取法、水解法、酶促合成法和发酵法，生产中常依其性质的差异采取不同的分离纯化方法。
4.2.1提取法生产
提取法生产DNA、RNA的主要工艺是先从原材料中提取核酸与蛋白质混合物，再用沉淀法分离核酸与蛋白质，然后离心分离出DNA与RNA。此外，提取法也可用于核苷酸的生产，如从兔肌肉中提取ATP，从酵母或白地霉中提取辅酶A等。
DNA是脱氧核糖核酸，主要存在于细胞核染色体中，制备DNA常用的原料是动物组织或细胞。RNA是核糖核酸，主要在细胞的微粒体中，所以核酸的丰富资源是微生物。下面主要介绍提取法制备RNA的过程。
从微生物中提取RNA是工业上最实际有效的方法。在细菌中RNA占5％~25％，在酵母中占有2.7％~15％，在霉菌中占0.7％~28％，面包酵母含RNA4.1％~7.2％。由于酵母和白地霉含丰富的RNA，含DNA则很少，不需特地分离，RNA又容易提取，故是制备RNA的好材料。所以工业生产上，主要采用啤酒酵母、面包酵母、酒精酵母、白地霉和青霉菌等为原料制备RNA。从酵母和白地霉中制备RNA时，一般先用稀碱法和浓盐法使RNA从细胞中释放出来，然后再进行提取、沉淀和纯化。
实例：取100g压榨啤酒酵母（含水分70％），加入230ml含NaOH3g的水，20℃以下缓慢搅拌30min。用6mol/LHCl调至pH7，搅拌15min，离心得清液225ml。冷却至10℃以下，6mol/LHCl调至pH2.5，置冷过夜，离心得RNA1.8g（纯度80％）。
4.2.2酶解法
该法用于核苷酸的生产。先用提取法获得DNA或RNA，然后用酶水解DNA或RNA生成核苷酸，然后再分离提取核苷酸。从酶解液中分离核苷酸，采用阴阳离子交换树脂柱有序排列组合，将酶解液串联上柱，分段洗脱，该工艺具有较高的回收率，可一次性自酶解液中分离得到纯度高达98％以上的核苷酸。
最常用的酶有桔青霉A.S3.2788产生的5′‐磷酸二酯酶，也可用红酵母发酵所产生的3′‐磷酸二酯酶。此外，还可用牛胰核糖核酸酶（RNaseA）、蛇毒磷酸二酯酶（VPDase）、脾磷酸二酯酶（SPDase）等。
由于酶的产生菌不只产生单一的酶，使用时要严格控制条件。如桔青霉A.S3.2788，pH控制在6.2~6.7，温度63~65℃，底物质量浓度1％，酶液用量20％~30％，反应2h，这样磷酸二酯酶活力最高，水解RNA或DNA变成5′‐核苷酸。5′‐磷酸二酯酶没有碱基专一性，作用于磷酸二酯键C‐3′位置上，即从链的3′‐羟基端开始逐个切下5′‐核苷酸，当链的5′‐端带有磷酸单酯、3′‐端为羟基时作用最快。
应用5′‐磷酸二酯酶水解核酸可制备各种核苷酸，再用核苷酸进一步生产ATP、CoA、UTP和胞二磷胆碱等许多种生化药物。
4.2.3半合成法
4.2.3.1基本原理
半合成法即微生物发酵与合成法并用的方法。核酸类似物主要由自然结构的核酸类物质进行半合成而制备。如叠氮胸苷是以水解DNA制备的胸苷为起始原料，经过七步化学反应合成的。
此外，酶促合成法也广泛应用于核酸类药物的生产中，如用磷酸化法生产腺苷三磷酸，用阿糖尿苷酶法合成阿糖腺苷，肌苷转变为肌苷酸等。
4.2.3.2腺苷三磷酸生产举例
腺苷三磷酸是机体自身产生的高能物质，参与吸收、分泌和肌肉收缩等各种生化反应，在生命活动中起着极其重要的作用。药用品为含3个结晶水的二钠盐。
