知识目标
掌握脂类药物类别、应用和生产方法；
了解脂类药物的发展趋势。
能力目标
具有从事脂类药物的生产及相关工作的能力；
培养学生的自学能力、分析问题能力；
培养学生的团结协作精神。
脂类是指脂肪及类似脂肪的、能被有机溶剂提取出来的化合物及其衍生物的总称。脂类药物的结构组成相差极大，性质上除微溶或不溶于水，易溶于氯仿、乙醚、苯及石油醚等非极性溶剂外，其他性质相同之处甚少，无规律可循。因此其来源和生产方法也多种多样，药理效应及临床应用也各不相同，如PGE2有催产及引产作用，牛磺熊去氧胆酸有解热降温及消炎作用，而血卟啉则为癌症激光疗法辅助剂等。
7.1分类及临床应用
脂类药物种类繁多，各成分之间结构和性质相差甚大，生理药理效应相当复杂，临床用途亦各不相同。
7.1.1胆酸类药物
胆酸类化合物是人及动物肝脏产生的甾体类化合物，集中于胆囊中排入肠道，对肠道脂肪起乳化作用，促进脂肪消化吸收，同时促进肠道正常菌丛繁殖，抑制致病菌生长，保持肠道正常功能。但不同胆酸又有不同药理效应及临床应用，如胆酸钠是天然的利胆药物，口服给药后，可增加胆汁的分泌量及成分，用于治疗胆囊炎、胆汁缺乏症及消化不良等；异去氧胆酸是一种次级胆酸，具有降低血液胆固醇、镇痉和祛痰作用，临床用于高脂血症、气管炎以及肝胆疾病引起的消化不良，对百日咳菌、白喉杆菌、金黄葡萄球菌等有抑菌作用，可作消炎药；鹅去氧胆酸及熊去氧胆酸均有溶胆石作用，用于治疗胆石症，后者也用于治疗高血压、急性及慢性肝炎、肝硬化及肝中毒等；去氢胆酸有较强利胆作用，用于治疗胆道炎、胆囊炎及胆结石，并可加速胆囊造影剂的排泄；猪去氧胆酸可降低血浆胆固醇，用于治疗高血脂症，也是人工牛黄的原料。熊去氧胆酸是存在于人胆汁中的天然次级胆酸，具有溶解胆石、抑制血中胆固醇沉着、平肝、利胆、解毒作用，其溶胆石作用和疗效与鹅去氧胆酸相似，但疗程短，剂量小，没有腹泻的不良反应，适用于高血脂症、急慢性肝炎、肝硬化、胆结石、胆囊炎、胆道炎、黄疸、肝中毒等；牛磺鹅去氧胆酸、牛磺去氢胆酸及牛磺去氧胆酸有抗病毒作用，用于防治艾滋病、流感及副流感病毒感染引起的传染性疾患。
7.1.2色素类药物
色素类药物有胆红素、胆绿素、血红素、原卟啉、血卟啉及其衍生物。胆红素是由四个吡咯环构成的线性化合物，为抗氧剂，有清除氧自由基功能，用于消炎，也是人工牛黄重要成分，含量达72％~76.5％，具有解热、降压，促进红细胞新生等作用，临床用于肝硬化及肝炎的治疗。胆绿素药理效应尚不清楚，但胆南星、胆黄素及胆荚片等消炎类中成药均含该成分。原卟啉可促进细胞呼吸，改善肝脏代谢功能，临床上用于治疗肝炎。血卟啉及其衍生物为光敏化剂，可在癌细胞中潴留，为激光治疗癌症的辅助剂，临床上用于治疗多种癌症。
7.1.3不饱和脂肪酸类药物
该类药物包括前列腺素、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸及二十碳五烯酸等。前列腺素是多种同类化合物之总称，生理作用极为广泛，其中前列腺素E1和E2（PGE1和PGE2）等应用较为广泛，有收缩平滑肌作用，临床上用于催产、早中期引产、抗早孕及抗男性不育症。
亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸及二十碳五烯酸均有降血脂作用，用于治疗高血脂症，预防动脉粥样硬化。
7.1.4磷脂类药物
该类药物主要有卵磷脂及脑磷脂，二者皆有增强神经组织及调节高级神经活动的作用，又是血浆脂肪良好乳化剂，有促进胆固醇及脂肪运输作用，临床上用于治疗神经衰弱及防治动脉粥样硬化。此外，卵磷脂还用于治疗肝病，脑磷脂也有止血作用。
7.1.5固醇类药物
该类药物包括胆固醇、麦角固醇及β‐谷固醇。胆固醇为人工牛黄原料，是机体细胞膜不可缺少的成分，也是机体多种甾体激素及胆酸原料。麦角固醇是机体维生素D2的原料。
β‐谷固醇可降低血浆胆固醇。
7.1.6人工牛黄
天然牛黄是从牛的胆囊或胆囊管中取出的结石，简称牛黄，为我国应用最早的名贵中药材。人工牛黄是据天然牛黄（牛胆结石）的组成而人工配制的脂类药物。由于天然牛黄资源十分稀少，从20世纪50年代起就依据天然牛黄的化学成分研究制备人工牛黄。
【知识拓展】
天然牛黄
牛黄是传统名贵中药材。在目前我国4500种中成药中，约有650种含有牛黄，每年牛黄需求量约200吨左右。我国每年自产的天然牛黄还不足1吨。我国曾经每年花费近1亿美元进口天然牛黄。但到2002年，为防止疯牛病通过药用途径传入我国，国家决定禁止进口牛源性材料制备中成药，此后天然牛黄资源更为匮乏。
物以稀为贵，近年来天然牛黄价格不断攀升。1975年，国内市场每克天然牛黄的价格约为80元，1986年达到130元，2000年达到200元，目前已卖到230元。
人工牛黄的主要成分为胆红素，其次是胆酸、胆固醇及无机盐等，是多种中成药的重要原料药。人工牛黄具有清热、解毒、祛痰、抗惊厥、抗菌等作用，临床上用于治疗热病、谵狂、神昏不语、小儿惊风及咽喉肿胀等，外用治疗咽喉肿、疔疮及口疮等。
7.2制备方法
脂类物质的来源和生产方法各种各样，可通过提取、微生物发酵、动植物细胞培养、酶转化及化学合成等途径制取，工业生产中常依其存在形式及各成分性质采取不同的提取、分离及纯化技术。如磷脂及胆固醇从脑干中提取，血卟啉、PGE和去氢胆酸则采用半合成法生产，CoQ则由烟草细胞培养法生产。
7.2.1提取法
根据脂类的种类、理化性质、在细胞中存在的状态，选择适宜的提取溶剂、工艺路线和操作条件，把脂类物质提取出来。该法比化学合成方法容易、成本低，是工业生产的主要方法。
7.2.1.1直接提取法
（1）基本原理
在生物体或生物转化反应体系中，有些脂类药物是以游离形式存在的，如卵磷脂、脑磷脂、亚油酸、花生四烯酸及前列腺素等。因此，通常根据各种成分的溶解性质，采用相应溶剂系统从生物组织或反应体系中直接提取出粗品，再经各种技术如丙酮沉淀、层析分离、尿素包含、结晶等分离纯化和精制获得较纯晶体。
如卵磷脂溶于乙醇，不溶于丙酮，脑磷脂溶于乙醚而不溶于丙酮和乙醇，故脑干丙酮抽提液用于制备胆固醇，不溶物用乙醇抽提得卵磷脂，用乙醚抽提得脑磷脂，从而使3种成分得以分离。乙醇抽提的卵磷脂经丙酮沉淀得卵磷脂成品。
（2）卵磷脂的制备举例
卵磷脂又称磷脂酰胆碱，存在于动物各组织及器官中，如脑、精液、肾上腺及红血球中，卵黄中含量高达8％~10％，故得名。其在植物组织中含量甚少，唯大豆中含量甚高。结构临床上用于治疗婴儿湿疹、神经衰弱、肝炎、肝硬化及动脉粥样硬化等。
取动物脑干加3倍体积（W/V）丙酮循环浸渍20~24h，过滤的滤液分离胆固醇。滤饼蒸去丙酮，加2~3倍体积（W/V）乙醇浸渍抽提4~5次，每次过滤的，滤饼用于制备脑磷脂。合并滤液，真空浓缩，趁热放出浓缩液。
上述浓缩液冷却至室温，加入半倍体积（W/V）乙醚，不断搅拌，放置2h，令白色不溶物完全沉淀，过滤，取滤液于激烈搅拌下加入粗卵磷脂重量1.5倍体积（W/V）的丙酮，析出沉淀，滤除溶剂，得膏状物，以丙酮洗涤两次，真空干燥后得卵磷脂成品。
7.2.1.2水解、提取结合法
（1）基本原理
在体内有些脂类药物与其他成分构成复合物，含这些成分的组织需经水解或适当处理后再水解，然后分离纯化，如脑干中胆固醇酯经丙酮抽提，浓缩后残留物用乙醇结晶，再用硫酸水解和结晶才能获得胆固醇。原卟啉以血红素形式与珠蛋白通过共价结合成血红蛋白，后者于氯化钠饱和的冰醋酸中加热水解得血红素，血红素于甲酸中加还原铁粉回流除铁后，经分离纯化得到原卟啉。又如辅酶Q10（CoQ10）与动物细胞内线粒体膜蛋白结合成复合物，故从猪心提取CoQ10时，需将猪心绞碎后用氢氧化钠水解，然后用石油醚抽提及分离纯化。在胆汁中，胆红素大多与葡萄糖醛酸结合成共价化合物，故提取胆红素需先用碱水解胆汁，然后用有机溶剂抽提。胆汁中胆酸大都与牛磺酸或甘氨酸形成结合型胆汁酸，要获得游离胆酸，需将胆汁用10％氢氧化钠加热水解后分离纯化。
（2）胆红素的制备举例
胆红素存在于动物的胆、肝脏中，是胆汁中的主要色素。胆红素是配制人工牛黄的重要原料，而人工牛黄又是很多中成药配方的重要组成成分。
胆红素主要以双葡萄糖醛酸胆红素酯的形式存在（约占80％），它与氢氧化钠溶液进行皂化反应，生成溶于水的胆红素钠盐（其反应部位在胆红素中的两个丙酸基侧链上），可离解出胆红素阴离子。当用稀盐酸进行酸化时，在一定的pH值条件下，盐酸中的H可与胆红素阴离子结合生成游离的胆红素分子，因其溶于氯仿而被提取出来。
①工艺路线。
②制备过程。
取新鲜或解冻的胆，用不锈钢剪刀剪破，用双层纱布或单层窗纱过滤胆汁，除去油脂及杂质，称重后移入反应锅中。
将反应锅中的胆汁先在搅拌下加热至60~70℃，用8％左右的氢氧化钠液缓慢调节pH至10.5~11.5，继续搅拌加热到90℃，保温10min。此时要十分小心，勿使泡沫溢出。
然后停止加热，取下冷却，冬季冷到50℃左右，夏季冷到30℃左右。
量取以上皂化液，以30％的量加入氯仿，混合均匀，用1∶5盐酸边加边搅拌调pH至3.8~4.1。加盐酸要慢，大约100ml皂化液加10ml左右盐酸，pH值不能过大或过小，否则结块。溶液由奶黄变成棕黄色。在分液漏斗中静置20~30min，即分为两层，下层为黄色的氯仿抽提液，上层为胆酸和水溶液。小心分出下层氯仿抽提液。上层废液可用20％氯仿重复抽提2次，合并下层氯仿抽提液。
将以上氯仿抽提液移入蒸馏瓶中，置80~85℃水浴上蒸馏，回收氯仿。当瓶内液体无翻滚气泡、呈橘红色、瓶口氯仿气味很弱时，加入少量95％乙醇继续蒸发，至氯仿全部蒸出时趁热过滤。用65℃的95％热乙醇小心冲洗—次，取出沉淀，干燥，置棕色瓶中保存备用。
【知识拓展】
制取胆红素的方法
目前国内外制取胆红素的方法有三种：一种是全合成法，但步骤较繁，中间体原料的供应不好解决。另一种是半合成法，它的原料是血红素。首先用血红素氧化得到胆绿素，然后用硼酸钠还原为胆红素。此方法产率低，氧化反应难，硼酸钠成本高。最后一种方法就是从胆汁中提取胆红素。我国生猪资源丰富，所以此方法目前比较盛行。
7.2.2化学合成或半合成法
某些脂类药物可以以相应有机化合物或来源于生物体的某些成分为原料，采用化学合成或半合成法制备。如用香兰素及茄尼醇为原料可合成CoQ10；另外以胆酸为原料经氧化或还原反应可分别合成去氢胆酸、鹅去氧胆酸及熊去氧胆酸；上述三种胆酸分别与牛磺酸缩合，可获得具有特定药理作用的牛磺去氢胆酸、牛磺鹅去氧胆酸及牛磺熊去氧胆酸；又如血卟啉衍生物是以原卟啉为原料，经氢溴酸加成反应的产物再经水解后所得产物。
7.2.3生物转化法
发酵、动植物细胞培养及酶工程技术可统称为生物转化法，来源于生物体的多种脂类药物亦可采用生物转化法生产。如用微生物发酵法或烟草细胞培养法生产CoQ10；用紫草细胞培养生产紫草素，产品已商品化；另外以牛磺石胆酸为原料，利用羟化酶生成具有解热、降温及消炎作用的牛磺熊去氧胆酸。
【合作讨论】
课前讨论
1.你吃过含牛黄的药物吗？作用是什么？知道什么是天然牛黄吗？
课后讨论
1.请介绍紫草素的作用及生产方法。
【复习思考题】
1.脂类药物的定义？
2.请介绍用脑干为原料生产卵磷脂、脑磷脂和胆固醇的原理及工艺过程。
3.简述胆红素的生产工艺。
