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第63章 医学研究的一般方法(2)

回顾近、现代医学史,可以说,近、现代医学中的许多重大进展是伴随着数学方法之应用的,数学方法是医学走向现代化的必要条件。例如,1866年孟德尔在豌豆杂交试验中发现了着名的遗传分离律和自由组合律。就这样,孟德尔用数学方法第一次发现和表达了复杂的生物遗传规律,成为生物学史上具有重要意义的里程碑。1924年,英国荷尔登运用概率论又创立了数理遗传学。20世纪50年代,量子生物学创立,把生物数学的应用推向了一个新的高度。所谓量子生物学所用的方法基本上就是关于电子状态的方程计算,根据计算结果以得出能够说明关于一个微观体系的各种参量。现在量子生物学已深入核酸、蛋白质、酶、高能磷酸物、致癌剂和药物结构、作用机制等多个研究领域,取得了前所未有的一系列定量精确的科学成果。70年代以后,借助于电子计算机的应用,生物学和医学的数学化正在向纵深发展。现在生物数学已发展成为包括数理流行病学、数理诊断学、药物动力学、数量分类学、数学生理学、数学生物物理学等多个分支的新颖边缘科学体系。

一百多年过去了,生物数学已从零发展到如此庞大,然而,根据联合国教科文组织的调查预测,到21世纪,将是生物数学化的时代!生物学与数学的关系,将和百年来物理学与数学的密切关系那样,互相提携和促进。我们看到,医学和它赖以生存的生物学已从定性描述进入到定量研究的阶段,正大踏步地进入精密科学的行列。

二、数学方法在医学研究中的作用

(一)为医学科学技术研究提供简洁精确的形式化语言

在数学中,由于创立了一系列科学而又精确的符号体系,才使数学的高度发展成为可能。同时,符号化也是科学技术运用数学方法的一个前提。在科学研究中运用数学,对科学来说,实质上是一个抽象概括的过程。如果不运用数学所提供的符号语言,连简单的自然规律也难以说清,更不可能描述复杂现象的内在联系了。

例如,我们不仅可以用一个变量符号表示生物的某个特性,而且可以用几个变量符号的集合或关系来反映一群多因素的相互作用。在计算诊断学中,我们就常用集合或矩阵来表示一种由多个症状和体征组合的疾病或综合征,并进行运算。一个本来很复杂的医学专家诊断思维过程,如经布尔代数和符号逻辑处理后,就能得到一个简洁、明了的电脑模型。

(二)为医学科研提供数量分析和计算方法

从定性描述进入定量分析和计算,是一门科学达到成熟的重要标志。数学方法在其中具有不可替代的作用。在医学研究中,同样也离不开这种数量分析和计算。例如,对于一个球型细胞,其表面积S是半径的二次函数(S=4πr2),体积V则是r的三次函数(S=4πr3)。所以它在体积上的增减比在表面积上的增减要大。

因此,要保持代谢物质在通过细胞表面的流率与内部代谢速率之间的恰当平衡,就只有当细胞的半径保持在一定的临界内才有可能。在现代临床医学中,离不开数学方法,甚至连最基本的医疗工作,如各种临床数据的测定和度量、药量计算、超声波、心电图、X光片的分析都无法进行。

(三)提高了医学对随机现象和多因素现象分析、判别、决策的可靠性

生物活动和疾病的一个重要特点就是,通常出现某一现象和某一结果(即因变量y),往往是多因素(即自变量xi,i=1,2……,m)综合作用所致。过去我们对医学中这些多因素的相关分析(例如在中医学中)仅仅只是模糊定性的分析。而现在我们可用多元线性回归方程来揭示一事物或现象与其他多种事物或现象在数量上的相互联系和制约关系,这样就较之定性分析更为客观和可靠。

又如诊断疾病,在现代化的今天,对有关某种疾病的各种征候的诊断价值作出评价和对众多的临床诊断数据作出多元分析,就成为十分必要的了,自然这里就必须用到概率统计的数学方法,目前一般用X1/2法、参照单位分析法、条件概率法来评判各个征候的鉴别诊断价值。而用于计量诊断的数学模型有:贝叶斯条件概率模型、序贯分析模型和最大似然模型。

此外,还可以运用对策模型、决策树等方法帮助我们对临床随机决策过程进行定量的科学分析。

(四)为医学科研提供严密的逻辑推理工具

数学方法的一个突出特点是它逻辑的严密性。它的任何命题和关系式都须经严格的证明后才能确立,它的运算也都须按照一套约定的逻辑法则进行。因此,运用数学方法就可保证从已知的量和关系推求未知的量的关系时,在逻辑上的可靠性和确定性。20世纪60年代,新的一代临床医学家们认为,虽然生物学知识是重要的,但它总是不完全的。从这种理论的演绎来推断一种新的诊断或治疗方法的合理标准,应该是随机、双盲试验的“统计学意义”的结果。显然,这种方法论的转变,是引导医学走上精密科学行列的正确道路。

(五)有利于中西医学结合和中医学现代化研究

中医学虽然有很多精华思想,但由于它历来缺乏定量研究,不能不使中医学仍处于古老的经验性理论阶段。所以为了促进中医学的现代化和中西医学结合,让中医学走向世界,在中医学研究中引入数学方法是十分必要和迫切的。中医学数学化的关键在于用现代化技术手段把中医学指标转化成客观的数和形。如用脉图反映脉象;用唾液淀粉酶、胰酶等生化指标反映“脾”功能;用体表穴位微光测定反映经络气血运行等等。

三、医学数学模型方法

(一)医学数学模型的定义

数学方法的实际应用,最重要的是数学模型方法,即通过建立和研究客观对象的数学模型来揭示对象特征及其变化规律的方法。所谓数学模型就是用字母、数字及其他数学符号所建立起来的等式或不等式以及图表、图像、框图等描述客观事物的特征及其内在联系的数学表达式。作为数学模型,既要能够反映问题的本质,又要能使问题得到必要的简化,以利于展开数学推导,并由此能回到具体研究对象中去解决实际问题。

(二)医学数学模型的种类和特点

在科学研究中成功地应用数学方法的关键就在于针对所要研究的问题提炼出一个合适的数学模型。建立数学模型就是在客观世界的现实系统和数学符号系统之间建立一种对应关系,也就是在纯数学和各门具体科学之间架起桥梁。

在医学研究中大量应用数学模型方法。按不同标准,数学模型可作如下区分。

以变量的变化可分为:(1)研究变化服从因果联系的必然现象的确定型模型;(2)研究变化服从统计性规律的或然性现象的随机性模型。

以变量间的关系可分为:(1)研究变化服从比例和叠加性原理的线性模型;(2)状态变量模型(如疾病传播的模型);(3)时间模型(如生物钟模型);(4)费用模型(如卫生经济模型)等。

熟悉数学模型的各种类型和特点,是我们在研究工作中选择正确的数学模型和方法的先决条件。一般来说,对于各种各样的物质运动形式,往往可以提炼成几类典型的数学方程。如各种波动过程(机械振动、声波、电磁波等)可表示成双曲线型的波动方程;各种输运过程(热传导、分子扩散等)可表示成抛物型方程;各种稳定过程(温度、浓度、电场等)可表示成椭圆型方程;各种周期性过程(如生物节律等)可表示成三角函数方程;各种突变运动(如基因突变)可表示成拓扑方程。对于状态的描述,如具有方向和大小的空间状态(如生物群基因的距离的度量、心电向量),可用矢量代谢方程;对于多因素交互作用的状态(如一个症候群空间),可表示成矩阵方程;对于正态分布的大数随机现象(如人群中某生理特性常数的分布),可表示成钟型曲线方程等。

(三)建立医学数学模型的一般方法

在研究工作中,建立数学模型的一般方法有:

(1)类比移植法。立足于自己已有的、熟悉的知识基础,把研究对象中未知的东西和已知的东西相比较,就可能初步提出一个数学模型。例如,流行病中的催化模型就是从化学中催化反应机制的概念移植过来的;非线性药动力学中则引用了酶动力学中着名的Michaelis方程来进行药物消除过程的分析。

(2)经验摸索法。在很多情况下,不能找到合适的、可移植的数学模型,可以依靠经验初步建立几个主因素间的定量关系,然后通过对数据的分布和变化情况进行分析,逐步摸索数量间的规律,建立粗模型,通过应用、修改,直到达到一定的精确度为止。例如血压(P)与年龄(A)的关系式:P=1.4A+64,婴儿体表面积S2与体重(W)的关系式:S=0.103W2/3等。

(3)理论分析法。在对研究对象的运动过程做详细的专业理论分析时,可将对象作若干简化的假设,然后将因素或变量间的关系与数学理论和模型类别进行联系,从而选择和建立起相应的数学模型。例如,我们对细菌繁殖的生物学规律,诸如细菌的繁殖率、细菌的二分裂法等有比较详细的知识,所以,与指数方程相联系,我们很容易得到细菌繁殖的指数生长方程:Nt=N0eλt。

(四)建立医学数学模型的一般程序一般来说,建立数学模型的程序如下:

(1)确定建立模型的目标和应用范围。

(2)根据专业知识对研究对象作适当的简化、抽象和假设,做出对象系统的大致结构的模式图。

(3)分析研究对象的特性,找出并设定主要和基本的组成因素、变量、参数和函数关系;进行数据的收集、积累和分析,确认数学模型的类型、研究对象与已有的数学法则、方程式、函数等的适用情况,建立初步的数学模型。

(4)启动粗模型,推断模型的参数,求出模型的解,确定逻辑结构和函数关系,并确定模型的约束条件等是否恰当。

(5)应用模型。将数学模型计算得出的理论预测值与实验或调查得到的实测值加以比较,检验其符合程度和模型是否达到既定的目标。

(6)根据应用结果,针对原因,修正和完善模型,并应用最优化理论,对数学模型进行优化处理。

第三节 系统科学方法在医学研究中的应用

一、医学科学方法的发展

人体和疾病是地球上最复杂的物质过程。对人体和疾病的研究可以从不同的角度,通过不同的途径进行,因而,在历史上,形成了整体论、还原论、系统论三种不同思路。

(一)整体方法

注重整体性是我国传统医学的一大特色,其体系中包含有朴素的系统思想。

它关于生命、人体、疾病的观念,是以整体动态观察为核心,并综合天人相应学说、脏腑经络学说、阴阳五行学说等来表达机体统一性和机体组织能力及其在各个层次上的相互作用。在治疗上,则从人体、疾病、生态环境的统一出发,运用自然药物,通过辨证施治,调节机体各层次的相互作用及其与环境的物质、能量、信息的交换,推动机体在整体上达到动态平衡。这些内容,与现代系统论在思路上不谋而合。但由于历史条件的限制,它与现代系统论之间存在着时代差距。它缺乏细致的解剖分析和严密的生理、病理实验,对人体的具体结构及功能作用没有在细节上得到说明。

(二)还原方法

还原方法是近代医学的主导方法。医学的还原方法,是将复杂的对象分解为简单的部分,以便于研究;再从部分的总和中来把握对象的性质。或利用对研究对象所包含的低级运动形式——如物理、化学过程的了解,来解释和说明有机体所表现的高级运动形式——生命现象。在具体的研究中,又总是把部分从整体中分解出来,舍去主要考察因素之外的其他联系,排除或固定其他变量,进行单因素、单变量的考察。这样,不断追根溯源,探讨其因果联系。这种思想与方法,使人们关于人体正常生理过程和病理机制的知识日益丰富和精确。但这种方法,使人们习惯于脱离整体联系,习惯于把整体理解为部分的简单加和,忽略或看不到整体的性质以及整体规律对部分的支配作用,而对人体进行相对孤立的研究。当对整体的生命现象及其复杂的联系作进一步的解释和说明时,就遇到了困难。正如贝塔朗菲讲的那样:因为活的东西的基本特征是组织,对各部分和各过程进行研究的传统方法不能完整地描述活的现象,这种研究没有包括协调各部分和过程的信息,因为生物学的主要任务应当是发展生物系统中(在组织的一切等级上)起作用的规律。当然,传统的还原方法仍然是医学研究的重要手段,但现代医学的发展需要有系统方法来补充。因为面对人体这样的大系统,孤立的因果系列和分离开来的机械模式,不足以解决其理论问题,难以揭示和描述生物分子、细胞之间的有机结合及在整体水平上产生和表现的过程。

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