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第10章 总论(8)

其中男2048例,女1284例,年龄9~86岁,平均56岁。分别肺癌1399例,食管癌105例,恶性淋巴瘤81例,胃癌628例,肝癌367例,胰腺癌78例,肾癌115例,直肠癌199例,宫颈癌183例,膀胱癌129例,前列腺癌48例。可评价肿瘤复发转移部位大小的实体瘤占82.6%(2752例),无法评价肿瘤大小的弥漫性浸润性转移占17.4%(580例),肿瘤直径在5~16cm。合并中重度腹水56例。纳入患者根据治疗方案分为:区域RF加温治疗中晚期肿瘤的热剂量效应研究1455例;中药加温灌注并体外透热联合IMCRT治疗肿瘤的临床研究600例;3D立体放射合并抗氧化剂治疗肿瘤的防护研究860例;X线3D立体放射治疗的临床防护研究331例;中药灌注RF加温局部IMCRT治疗恶性腹水的临床研究56例;放疗后药物灌注并加温治疗低位直肠癌的研究30例,分为6个专题共3332例。

中药热灌注组、热放疗组、热化疗组和单纯中药/对照组分别进行腹盆腔灌注、调强适形放射治疗、常规化疗和中西医结合姑息用药治疗,同时采用体外内生场热疗系统RF透热加温。体外NRL-001型内生场热疗系统:吉林省迈达科技发展有限公司生产;注册号:国食药检械(准)字2006第3250333号。该系统采用两组不同的高频源交叉作用于人体,在内生场下,人体电解质离子或偶极子在电场力的作用下,随高频的交叉电场发生离子的运动和偶极子取向旋转运动,由于电解质离子所带电荷的质量、数量的不同,运动的速度就不同,在振荡过程中互相摩擦而产生了热,再由于人体正常组织和肿瘤组织不同的生物学特性,如含水量、血流量和血管结构,分布和功能上的不同,使深部肿瘤组织的温度高于人体正常组织5℃~10℃,在人体正常组织没有损伤的情况下,安全有效地达到治疗温度,使肿瘤细胞变性坏死。RF透热加温:腹腔内测温通过穿刺针将热电偶置入腹腔,采集腹腔不同3个测温点温度,同时监测直肠和外耳道各两个不同测温点的温度,测量记录治疗目标最高温度、最低温度和平均温度。腹腔3个测温点平均值为T90肿瘤温度;直肠温度比加热区(胸腹盆腔)低1℃,外耳道仅作头颅(中枢)参考温度。本研究以相当40℃/min作为热剂量,计算方法为:39.5℃~39.9℃/min×0.5,40.0℃~40.9℃/min×1,41.0℃~41.9℃/min×2,>42.0℃/min×4,多次热疗时以上各指标均取最高值。腹盆腔狼毒灌注1次/周,体外RF透热加温2次/周,60min/次(空白加温1次),输出功率600W,频率40.66~40.70MHz,目标温度以39.5℃~43.0℃求取40℃/min的热剂量。热放疗组于加热前1h完成,3~5Gy/次,3~4次/周,DT30Gy~50Gy,热化疗组和单中药组在用药同时或用药后即可加温。热灌注组4~6次/周期,一般3个周期/疗程,IMCRT治疗3~4次/周。热放疗或热化疗测温采用直肠和外耳道参考点温度。

中药热灌注,将自制狼毒水提液(ml/g相当生药)15ml(济联制字2000BM08046)加生理盐水1500~3000ml,置恒温箱(江苏产HH-L恒温水浴箱)待温度达到42℃,用经皮麻下穿刺法,胸腔采用双针上下隔肋法穿刺后灌洗,按《医疗护理技术操作常规》操作。待洗出血性液与灌入液基本相似,约1500~2000ml停止灌洗。腹腔抽取腹水的同时,回输灌注1500~2500ml恒温加热42℃左右。快速将消毒好的高阻线测温传感器插入胸、腹腔。退出针头,留置套管,完成测温后轻轻拔出。根据患者个体差异调节目标温度,一般直肠温度40℃、外耳道39.5℃±,胸腹腔温度达到41℃以上。患者一般情况较差要先做局部区域热疗,60min/F,ECOG评分2分(KPS评分在60分以上)以下可行全身热疗,通常在180min±/F。根据病人病情不同,用药剂量和治疗次数及治疗时间间隔应适当变化。原则要求加温在40℃以上,4次以上,每次40min以上,4天1次。当全身情况明显改善,对界限清楚的实体瘤,可选用IMCRT。

治疗分析:热灌注腹腔3个测温点差异波动<0.5℃,因此忽略不计。中药灌注后加温15min大多升至39.5℃以上;25min后升至40.0℃以上;35min后升至41.0℃以上;常以此温度维持治疗,也有升至43.0℃的患者。其中41℃以上有208例,40℃~40.9℃有948例,39.5℃~39.9℃有2176例。中药热放化体外RF透热加温胸部治疗30min、腹部25min、盆腔20min、直肠参考温度39.5℃以上;按加温60min/次,39.5℃~41.0℃以上,每分钟升高温度约0.1℃,把相当40.0℃/min作为热剂量,那么热剂量从测温达到39.5℃计时,以中药灌注加温为例15min达到目标最低温度39.5℃;35min后达到目标最高温度41.0℃以上;40℃/min的热剂量也等于平均温度40℃。用(概率计算模式)相当40℃/min热剂量,加温1h,从灌注到39.5℃需要15min;达40℃时,需继续加温到25min;持续加温35min,一般温度达到41℃以上。把其60min/次的最低温度39.5℃,平均温度40℃,最高温度41.0℃以上有效加温之和45min,相当于(10×0.5+10×1+25×2)有效治疗40℃/min热剂量的65min。热放化60min/次(与中药热灌升温相差低10min左右),相当于(10×0.5+10×1+15×2)有效治疗40℃/min的热剂量的45min,量效确切,患者容易接受。

疗效评价:①中药热灌注组:CR22.6%(12/53);PR 58.5%(31/53);NC 15.1%(8/53);PD 3.8%(2/53);总有效率(CR+PR)81.1%。②热放疗组:CR 39.7%(347/874);PR 42.2%(369/874);NC 15.0%(131/874);PD 3.0%(26/874);总有效率(CR+PR)81.9%。③热化疗组:CR 37.6%(172/458);PR 42.4%(194/458);NC 14.8%(68/458);PD 5.2%(24/458);总有效率(CR+PR)80%。④单纯中药组:CR 8.6%(6/70);PR 41.4%(29/70);NC 40%(28/70);PD 10%(7/70);总有效率(CR+PR)50%。

治疗前后患者ZPS评分比较:1455例患者治疗前后ZPS评分改善或提高占76.3%。分别为:治疗前ZPS 3~4分514例(35.3%),治疗后ZPS恢复到2~3分17.7%(257/1455);治疗前ZPS 2分700例(48.1%),治疗后ZPS恢复到1分44.9%(653/1455);治疗前ZPS 1分241例(16.6%),治疗后ZPS恢复到0分13.7%(199/1455)。

不同温度的治疗效果:按41℃以上,40℃~40.9℃和39.5℃~39.9℃的标准观察,同一疾病Tmax41℃以上和Tave40℃~40.9℃的治疗效果与Tmin39.5℃~39.9℃比较,差异有显着性意义(P<0.05);Tmax41℃以上与Tave 40℃~40.9℃疗效比较,差异无显着性意义(P>0.05)。由此可见,以相当于40℃/min求取得热剂量(Eq、40℃/min),具有广泛的临床指导意义。

狼毒注射液灌注从10ml、15ml、20ml、25ml、30ml不同剂量观察结果,随剂量增加疗效提高,但恶心、腹胀等副反应呈正相关。

对早期宫颈癌手术和放射治疗可获得相近的结果。对局部晚期病例和高危的早期病例的治疗原则是同步放化疗。NCI根据5组随机对照临床研究结果认为对局部晚期、高危早期病例和大块的B期宫颈癌,应用以顺铂为基础的化疗方案进行的同步放化疗优于单纯放疗。确定同步放化疗是宫颈癌的治疗模式。RTOG 9001的化疗方案是顺铂75 mg/m2d1、22、42;5-FU4g/m2连续4天静脉灌注,每3周一次。全组403例,3年生存率放化疗组和单纯放疗组分别为73和54(P=0.004)。

同步放化疗是当前局部晚期NSCLC治疗的模式。以往的Ⅲ期临床研究所采用的是老的化疗方案,放射治疗采用的是传统的二维放射治疗技术。新的临床研究将体现在以下方面:①含有新的化疗药物组成的化疗方案;②采用三维放射治疗技术;③探讨同步放化疗前或后给予全身化疗(诱导化疗或巩固化疗)对控制远处转移的作用;④生物靶向治疗与放化疗的联合应用。西南肿瘤研究组(SWOG在这方面做了大量工作。有SWOG9019、SWOG9504、SWOG0023研究,LA-NSCLC的中位生存期26月。ECOG评价每周泰素/卡铂方案同时合并放疗等。

局限期小细胞肺癌的治疗原则是放化疗综合治疗。综合治疗的形式为同步放化疗,而在同时放化疗中放疗给予的时间以早为好。Murray 等报道了加拿大国立肿瘤研究所(NCI)的随机对照研究,比较早放射治疗(化疗开始后的第 3周进行)和晚放射治疗(化疗开始后的第 15 周进行)对预后的影响,化疗采用CAV/EP 交替。虽然两组的局部控制率相同,远期疗效早放射治疗组优于晚放射治疗组。日本的资料也显示早放疗好于晚放疗。

对慢性浸润性膀胱癌,T2~T3期,一般状况好,无肾积水的病例,同步放化热疗被认为是全膀胱切除术之外的又一治疗方法。慢性浸润性膀胱癌同步放化疗已进行了大量的临床研究,显示了其可行性和对生存质量的提高。综合多家临床研究报道,其结果认为:①同步放化疗是安全可行的;②同步放化疗局部完全缓解率提高;③多数病例能够保存膀胱功能;④局部复发率降低。与根治性全膀胱切除术比较,两种治疗方法的5年生存率相当,但同步放化热疗能明显提高生存质量。术后局部复发是膀胱癌治疗失败的主要原因之一,临床上希望通过术后辅助治疗降低局部区域复发率。

MacDonald等发表了INT~0116试验结果,选择了ⅠB~Ⅳ期(无远处转移)的603例根治术后胃癌患者随机分为单手术组和化放疗组,可分析病例556例;治疗方法是放疗前一个周期、放疗后两个周期化疗,5-Fu+四氢叶酸连续5天为一周期,放疗的前4天和后3天同期使用5-Fu+四氢叶酸。在随机入化放疗组的281例患者中,有181例完成了治疗。该研究结果显示术后同步化放疗可以提高生存率并能耐受。该试验结果改变了胃癌的治疗模式,现在对于ⅠB 到无远处转移的Ⅳ期胃癌患者推荐采用根治术后的以5-Fu+四氢叶酸方案的化放综合治疗。

头颈部鳞癌的放化综合治疗进行了大量的临床研究。在诱导化疗的研究中,多数研究为阴性结果,仅个别研究显示合并化疗优于单纯放疗。Pignon等对63个头颈部肿瘤化疗的随机临床研究,共10741例病人进行荟萃分析,研究结果显示辅助化疗的作用非常微弱,5年生存率提高2,统计学无显着意义。而应用顺铂/5-Fu方案的诱导化疗5年生存率提高5(P<0.01),同时放化疗5年生存率提高8(P<0.0001)。顺铂/5-Fu方案的诱导化疗在喉癌和下咽癌的治疗中被用于替代手术作为保留器官功能的治疗方法。近年来的研究应用PF方案和紫杉类药物的联合方案(TPF)替代PF方案,Ⅱ期临床研究结果显示TPF优于PF方案。虽然荟萃分析显示与单纯放疗比较,PF诱导化疗和PF同时放疗均能够提高生存率,与单纯手术比较增加了器官保留的机会,但尚无比较诱导化疗和同时化疗的临床研究结果。

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