第一节 白血病
白血病（leukemia）是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中，白血病细胞大量增生积累，使正常造血受抑制并浸润其他器官和组织。
根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性两大类。急性白血病（AL）的细胞分化停滞在细胞发育的较早阶段，多为原始细胞及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅几个月。慢性白血病（CL）的细胞分化停滞在较晚阶段，多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞，病情发展缓慢，自然病程为数年。其次，根据主要受累的细胞系列可将急性白血病分为急性淋巴细胞白血病（简称急淋，ALL）和急性髓细胞白血病（简称急非淋，AML）。慢性白血病则分为慢性髓细胞白血病（简称慢粒，CML）和慢性淋巴细胞白血病（简称慢淋，CLL）及少见类型白血病，如毛细胞白血病（HCL）、幼淋巴细胞白血病（PLL）。
一、急性白血病
急性白血病（acute leukemia，AL）是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并抑制正常造血，广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器。主要表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。急性白血病（AL）的细胞分化停滞在细胞发育的较早阶段，多为原始细胞及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅几个月。根据主要受累的细胞系列可将急性白血病分为急性淋巴细胞白血病（简称急淋，ALL）和急性髓细胞白血病（简称急非淋，AML）。
（一）病因和发病机制
人类白血病的病因尚不完全清楚。
1.生物因素
主要是病毒和免疫功能异常。成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）可由人类T淋巴细胞病毒Ⅰ型（HTLV-Ⅰ）所致。部分免疫功能异常者，如某些自身免疫性疾病患者白血病危险度会增加。
2.物理因素
包括X射线、g射线、电离辐射。从事放射工作者。日本广岛及长崎受原子弹袭击后，幸存者中白血病发病率高。大面积和大剂量照射，可使骨髓抑制和机体免疫力下降，DNA突变、断裂和重组，导致白血病的发生。
3.化学因素
多年接触苯以及含有苯的有机溶剂与白血病发生有关。制鞋业接触含苯胶水、氯霉素、保泰松、乙双吗啉、抗肿瘤药中烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂。
4.遗传因素
从许多观察研究说明，白血病发病某些方面与遗传因素有关，主要为家族遗传因素。
5.其他血液病
某些血液病最终可能发展为白血病，如MDS、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、PNH等。
（二）分类
国际上常用的法美英（FAB）分类法将AL分为ALL和AML两大类。
AML分为8型：
M0：急性髓细胞白血病微分化型，骨髓原始细胞＞30%，无嗜天青颗粒及Auer小体，核仁明显，光镜下髓过氧化物酶（MPO）及苏丹黑B阳性细胞＜3%；电镜下MPO阳性；CD33或CD13等髓系标志可呈阳性，淋巴系抗原通常为阴性，血小板抗原阴性。
M1：急性粒细胞白血病未分化型，原粒细胞（Ⅰ型＋Ⅱ型，原粒细胞浆中无颗粒为Ⅰ型，出现少数颗粒为Ⅱ型），占骨髓非红系有核细胞（NEC，指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨核细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数）的90%以上，其中至少3%以上的细胞为MPO阳性。
㎡：急性粒细胞白血病部分分化型，原粒细胞占骨髓NEC的30%～90%，其他粒细胞＞10%，单核细胞＜20%。我国将㎡型又分为㎡a和㎡b两型。㎡a型即㎡型。㎡b是我国提出的一个亚型，其特点为骨髓中原始及早幼粒细胞增多，但以异常的中性中幼粒细胞为主，有明显的核浆发育不平衡，核仁常见，此类细胞＞30%。
M3：急性早幼粒细胞白血病（APL），骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主，此类细胞在NEC中＞30%。可分为二种亚型：（1）M3a，粗颗粒型；（2）M3b，细颗粒型。
M4：急性粒-单核细胞白血病（AMML），骨髓中原始细胞占NEC的30%以上，各阶段粒细胞占30%～80%，各阶段单核细胞＞20%。可包括下列四种类型：
（1）M4a：原始和早幼粒细胞增生为主，原、幼单核和单核细胞≥20%（非红系细胞）。
（2）M4b：原、幼稚单核细胞增生为主，原始和早幼粒细胞＞20%（非红系细胞）。
（3）M4c：原始细胞既具有粒细胞系，有具有单核细胞系形态特征者＞30%（非红系细胞）。
（4）M4Eo：除上述M4型的各特点外，嗜酸性粒细胞在NEC中≥5%（非红系细胞）。
M5：急性单核细胞白血病（AMoL），骨髓NEC中原单核、幼单核及单核细胞≥80%。如果原单核细胞≥80%为M5a，＜80%为M5b。
M6：红白血病（EL），骨髓中幼红细胞≥50%，NEC中原始细胞（Ⅰ型＋Ⅱ型）≥30%。
M7：急性巨核细胞白血病（AMeL），骨髓中原始细胞≥30%。血小板抗原阳性，血小板过氧化物酶阳性（骨髓往往干抽）。
ALL分为3型：
L1：原始和幼稚细胞以小细胞为主。
L2：原始和幼稚细胞以大细胞为主。
L3：原始和幼稚细胞以大细胞为主，大小较一致。
WHO髓系和淋巴肿瘤分类法（2001）将患者临床特点与形态学（morphorlogy）和细胞化学，免疫学（immumology），细胞遗传学（cytogenetics）和分子生物学（molecular biology）结合起来，形成MICM分型。
如APL诊断，更强调染色体核型和分子学结果。在FAB分类基础上增设了有特定细胞遗传学和基因异常的AML，伴多系增生异常的AML和治疗相关的AML等三组白血病亚型。
（三）临床表现
主要表现为贫血、出血、感染和浸润（肝脾、淋巴结肿大）等征象。
1.正常骨髓造血功能受抑制表现。（1）贫血。（2）发热，半数患者以发热为早期表现。虽然白血病本身可以发热，但高热往往提示有继发感染。以口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见，其次为肺部感染，肛周感染。严重时可致败血症。最常见的致病菌为革兰阴性杆菌，革兰阳性球菌的发病率有所上升。长期应用抗生素可出现真菌感染，如念珠菌、曲霉菌、隐球菌等。患者伴发免疫缺陷，可发生病毒感染。（3）出血。出血可发生在全身各部位，以皮肤淤点、淤斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见。眼底出血可致视力障碍。APL易并发凝血异常而出现全身广泛出血。颅内出血时会发生头痛、呕吐、瞳孔大小不对称，甚至昏迷而死亡。
出血病因，大量白血病细胞在血管中淤滞及浸润、血小板减少和凝血异常以及感染，是出血的主要病因。
2.白血病细胞增殖浸润的表现。（1）肝、脾、淋巴结肿大。（2）骨骼和关节，常有胸骨下段局部压痛，可出现关节、骨骼疼痛，尤以儿童多见。发生骨髓坏死时，可引起骨骼剧痛。（3）眼部粒细胞白血病形成粒细胞肉瘤或绿色瘤，常累及骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。（4）口腔和皮肤，尤其是M4、M5，可出现牙龈增生、肿胀，皮肤斑丘疹。（5）中枢神经系统白血病，可发生在疾病的各个时期，但常发生在治疗后缓解期，这是由于化疗药物难以通过血脑屏障，隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能被有效杀灭，因而引起CNSL。以ALL最常见，儿童尤甚，其次为M4、M5和㎡。临床表现为头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直、甚至抽搐、昏迷。是急性白血病髓外复发的主要根源。（6）睾丸出现无痛性肿大，多为一侧性，另一侧虽无肿大，但在活检时往往也发现有白血病细胞浸润。睾丸白血病多见于ALL化疗缓解后的幼儿和青年，是仅次于CNSL的白血病髓外复发的根源。此外，白血病可浸润其他组织器官，如肺、心、消化道、泌尿生殖系统等均可累及。
（四）实验室检查
1.血象
大多数患者白细胞增多，也有白细胞计数正常或减少（白细胞不增多性白血病）。分类检查可见原始或幼稚细胞。外周血中出现幼稚型白细胞为诊断白血病的重要依据之一。典型的血象显示贫血、白细胞数量的变化及血小板减少。
2.骨髓象
是诊断AL的主要依据和必做检查。FAB协作组提出，原始细胞占全部骨髓有核细胞（ANC）≥30%，为AL的诊断标准，WHO分类将骨髓原始细胞≥20%定为AL的诊断标准。多数病例骨髓象有核细胞显着增生，以原始细胞为主，而较成熟中间阶段的细胞缺如，并残留少量成熟粒细胞，形成所谓“裂孔”现象。㎡b以异常的中性中幼粒细胞为主，M3以多颗粒异常的早幼粒细胞为主，此类患者的原始细胞可能＜30%。正常的巨核细胞和幼红细胞减少。在原始和幼稚红细胞≥50%时，若NEC中原始细胞≥30%，即可诊断为EL；不管这些原始细胞在ANC中是否大于30%。少数骨髓增生低下但原始细胞仍占30%以上者，称为低增生性AL。Auer小体仅见于ANLL，有独立诊断意义。
3.细胞化学染色
过氧化物酶（POX）、糖原染色（PAS）、苏丹黑（SB）、非特异性酯酶、中性粒细胞碱性磷酸酶等。
4.免疫学检查
根据白血病细胞表达的系列相关抗原，确定其系列来源；造血干/祖细胞表达CD34抗原；如淋巴系T/B、粒-单系、红系、巨核系，后三者统称为髓系。白血病免疫分型欧洲组（EGOL）提出了白血病免疫学积分系统（见表6-1-1），据此将AL分为四型：（1）急性未分化型白血病；（2）急性混合细胞白血病或急性双表型（两性）或双克隆（非同宗）或双系列（同宗）；（3）ALL伴髓系表达；AML伴淋巴系表达；（4）单表型AL。
5.染色体和基因改变
大约一半的急粒患者存在染色体变化，这可以帮助医生选择针对性疗法进行治疗，但决定哪种治疗对另一半染色体无异常的患者最有效，这仍然是个挑战。目前并不清楚，现在的治疗对这些患者是否有效，这就是研究寻找基因突变或基因表达变化，来预测没有染色体异常的患者预后的原因。
6.血液生化改变
血清尿酸浓度增高，特别在化疗期间，尿酸排泄量增加，甚至出现尿酸结晶。患者发生DIC时可出现凝血异常。M5和M4血清和尿溶菌酶活性增高，其他类型AL不增高。
出现CNSL时脑脊液压力升高，白细胞数增加，蛋白质增多，而糖定量减少。涂片中可找到白血病细胞。
（五）诊断和鉴别诊断
根据临床表现，血象和骨髓象特点，诊断白血病一般不难。但因白血病细胞类型、染色体改变、免疫表型和融合基因的不同，治疗方案及预后也随之改变。因此初诊患者应尽力获得全面MICM资料，以便评价预后，指导治疗，并应注意排除下列疾病。
1.骨髓增生异常综合征
该病的RAEB及RAEB-t型除病态造血外，外周血中有原始和幼稚细胞，全血细胞减少和染色体异常，易与白血病相混淆。但骨髓中原始细胞小于30%。WHO分类法已将RAEB-t划归AL。
2.某些感染引起的白细胞异常
如传染性单核细胞增多症，血象中出现异形淋巴细胞，但形态与原始细胞不同，血清中嗜异性抗体效价逐步上升，病程短，可自愈。百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时，血象中淋巴细胞增多，但淋巴细胞形态正常，病程良性。骨髓象原始幼稚细胞均不增多。
3.巨幼细胞贫血
巨幼细胞贫血有时可与红白血病混淆。但前者骨髓中原始细胞不增多，幼红细胞PAS反应常为阴性，予以叶酸、VitB12治疗有效。
4.急性粒细胞缺乏症恢复期
在药物或某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期，骨髓中原、幼粒细胞增多。但该症多有明确的病因，血小板正常，原、幼粒细胞中无Auer小体及染色体异常。短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常。
（六）综合治疗原则
白血病确诊后，医生应权衡患者知情权和保护性医疗制度，以适当的方式告知患者和家属。根据患者的MICM结果及临床特点，进行预后危险分层，按照患方意愿、经济能力，选择并设计最佳完整、系统的方案治疗。考虑治疗需要及减少患者反复穿刺的痛苦，建议留置深静脉导管。适合行异基因造血干细胞移植（HSCT）者应抽血做HLA配型。
