第7章 丙型肝炎的抗病毒治疗 (2)
3.干扰素治疗的80/80/80原则如果患者因为不良反应不能完成全部的治疗，只要患者有80％的干扰素治疗剂量，80％的利巴韦林治疗剂量以及80％疗程可望获得满意的疗效。另一值得注意的是，如治疗早期（治疗初期12周）患者出现明显不良反应，减量、维持至少60％治疗量要比完全停药效果要好，不要轻易停药。同时应尽可能地维持利巴韦林的剂量，尤其是在最初的12周内，对于最终获得理想的SVR率至关重要。即使停用利巴韦林超过7d，也会显著降低20周时病毒学应答及SVR。临床试验表明，在获得EVR者中，坚持既定的利巴韦林剂量者，有75％最终获得了SVR；在治疗期间减量者，SVR率降至67％；停用利巴韦林者，SVR率仅为12％。
四、 利巴韦林对干扰素抗病毒作用及病毒学应答的影响
利巴韦林单独治疗慢性丙型肝炎，可以使大于50％的丙型肝炎患者血清丙氨酸转氨酶（ALT）降低，但是HCV RNA载量没有明显、持久的变化，说明利巴韦林本身不能清除患者体内的病毒，体外试验也发现利巴韦林对第一相和第二相的病毒动力学没有影响，因此利巴韦林不能单药用于丙型肝炎的治疗。但是利巴韦林在与干扰素联合治疗中，无论在提高干扰素抗病毒作用方面，还是降低复发率方面，都优于干扰素的单药治疗，特别是对于难治性慢性丙型肝炎的治疗。但利巴韦林的剂量（包括初始剂量和总量）、疗程、减量速度及过早停药等都会影响抗病毒治疗的效果。
1.起始利巴韦林剂量与病毒学应答的关系在丙型肝炎的治疗中，早期的病毒学应答是非常重要的，且能预测治疗结束时和治疗后的持续病毒学应答。起始利巴韦林剂量是指治疗的前3个月所应用的剂量，这一阶段利巴韦林剂量与治疗结束时应答和停药后的持续病毒学应答（SVR）密切相关。Hadziyannis等观察治疗的前3个月患者利巴韦林血药浓度，结果发现，血药浓度为500～1000μg/L、1500～2000μg/L、2500～3000μg/L和>4000μg/L时，治疗至24周时病毒学应答率分别为30％、37％、46％和65％。
当所用PEG-IFNα-2a均为180μg时，高剂量利巴韦林（1000～1200mg/d）组的疗效，无论疗程是24周还是48周，均优于低剂量利巴韦林组（800mg/d）。在低病毒载量组，高剂量利巴韦林与低剂量利巴韦林治疗24周后的SVR则分别为52％和41％，治疗48周后的SVR则为65％和55％；在高病毒载量组，高剂量利巴韦林与低剂量利巴韦林治疗24周后的SVR分别为26％、16％，治疗48周后的SVR则分别为47％、36％。加拿大的一项临床研究也显示，在治疗早期，高剂量利巴韦林能够提高基因1型患者的SVR，联合治疗中利巴韦林800mg/d和1000～1200mg/d，治疗48周的SVR分别是41％和52％，2组差异有显著性意义。因此在慢性丙型肝炎的治疗中，一定要重视初始的利巴韦林剂量，早期一定要大剂量应用，无论如何不能低于800mg/d。
2.整个联合治疗过程中利巴韦林总剂量与病毒学应答的关系利巴韦林治疗贯穿在慢性丙型肝炎的整个治疗过程中，不论当日是否应用干扰素，都应不间断地口服利巴韦林。然而，由于利巴韦林的不良反应，有些患者很难在整个治疗过程中坚持足量应用利巴韦林，这样将会大大影响利巴韦林的疗效。联合治疗方案中利巴韦林的总剂量对整个丙型肝炎治疗过程都有非常重要的影响。整个疗程中，利巴韦林剂量如能达到所需剂量的80％以上，SVR可达60％～65％，如果利巴韦林剂量维持在所需剂量的60％～80％或小于60％，SVR则分别降至41％和35％。整个疗程中利巴韦林累积剂量越低，SVR越低。因此，整个疗程中足量使用利巴韦林将在很大程度上提高丙型肝炎的疗效。
3.治疗中利巴韦林减量过快和过早停药对病毒学应答的影响由于利巴韦林治疗是贯穿在慢性丙型肝炎的整个治疗过程中，因此不论什么原因导致的过快减量和停药，都会对其疗效产生影响。研究显示，治疗第1～12周，利巴韦林累积剂量对基因1型丙型肝炎患者SVR有很大影响。在治疗的前3个月如果利巴韦林能维持所需剂量的97％，SVR可高达66％；相反，如果利巴韦林过快减量至60％～80％。SVR仅有45％；治疗的第14～48周，如果利巴韦林能维持所需剂量的80％以上，SVR可达70％；如果利巴韦林过快减量至60％～80％，SVR甚至小于60％。另一方面，过早的停用利巴韦林不但会对疗效产生很大的影响，还会明显增加停药后的复发率。研究表明，24周过早停用利巴韦林，治疗结束随访6个月，病毒反弹率高达41％，而应用至12个月利巴韦林组患者的病毒反弹率仅为24％。
4.面对不良反应如何调整利巴韦林剂量在慢性丙型肝炎的治疗过程中，利巴韦林的不良反应主要是溶血性贫血。利巴韦林致贫血的机制还不完全清楚，可能是利巴韦林被摄入红细胞并且被活化为利巴韦林三磷酸盐，由于红细胞不能水解三磷酸盐，从而导致利巴韦林三磷酸盐在红细胞内浓度不断累积，甚至可以增加到血浆浓度的60倍以上。相应的红细胞三磷腺苷缺失可以损害抗氧化剂的防御作用，进而导致红细胞膜出现氧化损伤，通过网状内皮系统促进血管外溶血。在治疗的整个过程中都须密切监测血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数。当血红蛋白（Hb）≤100g/L时应减量，根据Hb的下降情况，逐渐减量，建议每次减少150～300mg，过快减量会增加停药后复发率，降低SVR。当Hb≤80g/L时应停药，停药后会很快恢复正常。如果Hb不能很快恢复正常，还可应用红细胞生成素（EPO）。
五、 抗病毒治疗应答的类型
依据所观察的指标不同，可分为生化学应答、病毒学应答及组织学应答。
1.生化学应答ALT和AST恢复正常。
2.病毒学应答
（1）早期病毒学应答（EVR）：包括cEVR及pEVR，前者指治疗12周时血清HCV RNA定性检测阴性（或定量检测小于最低检测限），后者指HCV RNA仍阳性，但定量检测降低2个对数级（log）以上。早期应答是产生持续病毒应答的先兆，而没有发生早期应答的患者即使再继续治疗1年，获得持续病毒应答的可能性也很小。因此可用EVR作为预测SVR的指标。由于PCR方法（<100U/ml）检测病毒敏感性低于转录介导扩增试验（TMA）（<5U/ml），因此在治疗12周时64%PCR法检测病毒阴性和82%TMA法检测病毒阴性的患者可获得SVR。
（2）快速病毒学应答反应（RVR）：是指抗病毒治疗4周时检查定性HCV RNA阴性或定量检测小于最低检测限，对于预测SVR比EVR更重要。对于基因1型丙肝出现RVR后，48周治疗后可不再继续治疗，如果未出现RVR，延长疗程至72周可以增加SVR率及减少复发率。基因2型和HCV RNA<800 000U/ml的基因3型丙肝出现RVR，疗程缩短至14~16周，同样可以有较高水平SVR率（76%~89%）和较低水平复发率（4%~10%），但疗程达到24周，SVR率要高于16周；而病毒大于800 000U/ml的基因3型患者，即使疗程达到24周SVR率仍偏低。
（3）治疗结束时病毒学应答（ETVR）：即治疗结束时检查定性HCV RNA阴性或定量检测小于最低检测限。
（4）持续病毒学应答（SVR）：治疗结束至24周后检查定性检测HCV RNA阴性或定量检测小于最低检测限。
（5）部分应答：治疗12周时HCV RNA水平较基线时下降大于2个对数级（log），但治疗24周时HCV RNA仍未阴转。
（6）无效应答（null response）：治疗12周时HCV RNA水平较基线时下降不足2个对数级（log）。
（7）无应答（NR）：指在治疗中从未获得EVR、ETVR及SVR者。
（8）复发（relapse）：指治疗结束时为定性HCV RNA为阴性（或定量检测小于最低检测限），但停药后HCV RNA又变为阳性。
（9）治疗中反弹（breakthrough）：治疗期间曾有HCV RNA载量降低或阴转，但尚未停药即出现HCV RNA载量上升或阳转。
3.组织学应答是指肝组织病理学炎症坏死和纤维化的改善情况。可采用国内外通用的肝组织分级（炎症坏死程度）、分期（纤维化程度）或半定量计分系统来评价。目前认为，即使对于那些没有完全病毒学应答的患者，组织学也能得到一定程度上的改善。
六、 影响抗病毒疗效的因素
影响病毒学应答的因素包括病毒基因型、病毒载量、初次应用干扰素的应答情况、肝纤维化程度、种族、体重、年龄、性别，其他因素（如胰岛素抵抗）也可能有关。下列因素有利于取得SVR：①HCV基因型2、3型；②病毒水平＜2×106copies/ml；③年龄＜40岁；④女性；⑤感染HCV时间短；⑥肝纤维化程度轻；⑦对治疗的依从性好；⑧无明显肥胖者；⑨无合并HBV及HIV感染者；⑩治疗方法：以PEG-IFN与利巴韦林联合治疗为最佳。
目前将基因型为HCV 1型、初次治疗无应答或复发者、病毒载量高及合并肝硬化的慢性丙型肝炎患者判断为难治性丙型肝炎。虽然某些宿主因素如感染者自身的人白细胞抗原（HLA）基因型、已经形成的肝纤维化的严重程度以及所感染HCV的基因型或准种是无法改变的，但应当强调，有很多相关外界因素仍能影响抗病毒的疗效。过度肥胖（肝组织活检证实有脂肪变性或脂肪性肝炎）、过量饮酒、应用免疫抑制药等均可降低抗病毒治疗成功的机会，故在治疗前应对患者加以交代，以利于相互配合获得最好的疗效。另外有研究数据表明，丙型肝炎病毒的耐药性即便在未治疗的情况下也逐年增加，大约每经过10年，药物的抗病毒疗效就下降5％，因此应鼓励患者在可能的情况下尽早进行规范化治疗。
慢性丙肝患者常合并肝脂肪变性，影响了抗病毒疗效。肝脂肪变性的危险因素包括：体重、体重指数（BMI）、腰围、腰臀围比及胰岛素抵抗水平密切相关，高BMI和胰岛素水平的慢性丙型肝炎患者抗病毒疗效差可能与高BMI降低干扰素在体内分布水平，还可能与高胰岛素血症阻止抗病毒蛋白如蛋白激酶和干扰素调节因子的产生、降低干扰素对HCV RNA复制的抑制作用有关。有趣的是，慢性丙肝基因3型患者较非3型患者更易合并肝脂肪变性，且脂肪变性的程度与病毒载量相关，但并不影响抗病毒应答，随着病毒的清除，肝脂肪变性也随之消失。这说明基因3型患者肝脂肪变性，病毒因素占主导地位，而非3型慢性丙肝患者中，代谢因素占主导地位。
