第7章 丙型肝炎的抗病毒治疗 (4)
医生应在抗病毒治疗前给予患者指导：疾病的自然史，特别是任何肝脏疾病、并发症的可能性，并说明抗病毒治疗的必要性；现有的治疗方法、疗程、疗效、费用、不良反应及其预防和减轻的方法；以及定期来医院检查的重要性。大量临床数据表明，早期病毒学应答和持续病毒应答在很大程度上取决于用药的持续性和总体用药量。如果患者在治疗的前12周能够坚持应用IFN和利巴韦林标准剂量的80％以上，就有望取得最大的早期病毒学应答（约80％）。若前12周内没有坚持用药，出现早期病毒学应答的机会就减少到30％。早期病毒学应答和持续应答率密切相关，如果不出现早期病毒学应答，则出现持续应答率的可能性就很小，也没有必要继续进行治疗，但如果获得了早期病毒学应答，那么从第12周到治疗结束时用药剂量的减少则不会对最终的持续应答率造成很大影响。当然中途停药依然会降低出现持续应答率的可能性。
因此抗病毒治疗期间与患者保持长期、稳定的联系，不断的关心、安慰和鼓励，不仅有利于提高患者对治疗的依从性，而且有利于指导他们采用合适的方法控制病程中可能出现的任何问题，从而提高疗效。
十、 小儿和老年丙型肝炎的治疗
有关儿童慢性丙型肝炎的治疗经验尚不充分。IFNα单一治疗的SVR率似高于成人，对药物的耐受性也较好，而对PEG-IFNα和利巴韦林的反应与成人相当，甚至更好。65岁或70岁以上的老年患者原则上也应进行抗病毒治疗，但一般对治疗的耐受性较差。因此，应根据患者的年龄、对药物的耐受性、伴发病（如高血压、冠心病等）及患者的意愿等因素全面衡量，以决定是否给予抗病毒治疗。
2007年亚太肝病学会丙型肝炎诊疗共识指出，由于儿童丙型肝炎很少有快速疾病进展，可以到2岁后再对儿童进行治疗，而且最好参加临床试验。初步资料表明：儿童应用peg-IFN联合利巴韦林治疗与成人相比，有着相同的甚至更好的应答率。儿童应用利巴韦林的附加效果正在评估当中。
65岁以上老年丙肝患者对PEG-IFN联合RBV治疗有较好的效果和安全性，一项多中心的4 913例丙肝患者的回顾性分析表明，老年患者的SVR可达45％，不良反应发生率与其他年龄组相同。因此不能因为年龄因素而拒绝使用抗病毒治疗。另一项研究中208例患者有116例因不良反应而中止治疗或减少剂量，其中老年组患者占多数：＜50岁组、50～59岁组和≥60岁组的发生率分别为38％、48％和77％（P＜0.001），在年龄最大患者组中，食欲下降、视网膜出血和中性粒细胞减少是用药中断的主要原因。多变量分析表明，患者的年龄与治疗的依从性独立相关。对于此类患者，修改治疗计划或应用其他治疗方法是应考虑的治疗策略。
十一、 丙型肝炎肝硬化的治疗
为了评价干扰素治疗获得应答的肝硬化患者中肝相关合并症、肝细胞癌和肝相关死亡率，回顾性分析了自1992年1月至1997年12月间，经组织学证实的丙型肝炎相关肝硬化，并接受干扰素α单药治疗患者的预后。采用COX回归分析评价所有结果的独立预测因子。在920例患者中，124例（13.5%）获得SVR。在平均为96.1个月（范围：6～167个月）的随访期间，肝相关合并症、每100个患者/年的肝细胞癌和肝相关病死率在获得SVR的患者中分别为0、0.66、0.19，而在未获得SVR的患者中分别为1.88、2.10、1.44（经log-rank检验P<0.001）。多元分析显示，与获得SVR的患者比较，未获得SVR的患者出现更高的肝相关合并症风险，更高的肝细胞癌（HR：2.59；95% CI：1.13～5.97），更高的肝相关病死率（HR：6.97；95% CI：1.71～28.42）。这说明丙肝相关肝硬化，经干扰素α治疗获得SVR后，减少了肝相关合并症、肝细胞癌及肝相关病死率的发生。
2007年亚太肝病学会丙型肝炎诊疗共识指出，干扰素治疗对丙型肝炎相关肝硬化的自然史的影响是肯定的。在持续病毒学应答患者中，失代偿率为每5年1％；在生化应答患者中，失代偿率为每5年9.1％。第17届亚太肝病研究学会（APASL）制定的亚太地区HCV感染的诊断与治疗共识明确指出：如果失代偿丙型肝炎患者Child Pugh评分≤7、MELD评分≤18，且血小板>60×109/L时，可考虑抗病毒治疗。可采用从小剂量（1MU）开始逐渐加量的方案进行治疗，以减少药物的不良反应，提高患者的耐受性。
单一的普通IFN治疗对肝硬化患者的抗病毒疗效很弱，但仍有一定的作用。研究发现，PEG-IFN对此类患者非常有效，甚至可出现明显的病毒学应答和症状改善。在肝癌发生率很高的日本，组织学分级S3或S4的丙肝患者在进行抗病毒治疗后获得持续应答率者原发性肝癌的发生率明显减少，但该结论在其他种族人群还未能得到证实。
失代偿期丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗的主要目的并非是使患者获得持续病毒学应答（SVR），而是抑制肝脏炎症、静止肝纤维化、阻止病情恶化、减少肝癌的危险。因此若失代偿期肝硬化患者具有相对稳定的实验室指标，可进行抗病毒治疗。对不能进行抗病毒治疗的患者应进行对症治疗，防止并发症的发生，有条件者应行肝移植术。
十二、 有前景的新治疗药物
为提高丙肝患者SVR，联合应用其他对HCV可能有效药物也日益受到重视，其目标包括：减少肝细胞的感染、阻止病毒RNA附着于核糖体、干扰病毒蛋白的翻译和处理、干扰病毒复制、装配和外运、调节宿主的先天和细胞免疫功能。将来用于治疗HCV感染的药物主要包括以下几种。
1.新型IFN制剂及其诱导剂新型IFN制剂具有更强的抗病毒作用和免疫调节作用，同时还具有更好的药代动力学和药效学，不良反应也更小。其代表药物是Albuferon，它是一种IFNα-2b与人清蛋白的基因工程融合蛋白，分子量为85.7kDa，半衰期141h，在每个月或每2个月静脉给药后，HCV的复制呈现显著的双相下降。Albuferon治疗基因1型HCV感染者的Ⅱ期临床试验中，Albuferon单药治疗28d可使HCV载量下降3.2个对数级，69%的患者HCV载量下降超过2个对数级。相比标准治疗，对基因型1型初治患者1 200μg治疗24周，HCV RNA阴转率由63.3%提高至70.3%。对IFN无应答者，Albuferon联合利巴韦林治疗的Ⅱ期临床试验（n=71）显示，早期病毒学应答（EVR）达到42%～52%，治疗24周的应答率达到25%～35%。而在1 800μg组（每2周或4周给药）中，12例对标准治疗无应答者有6例出现了ETR。目前此药已进入Ⅲ期临床试验。
基因重组IFN具有166个氨基酸，据报道其体外活性是人IFNα-2a活性的135 000～270 000倍，但由于半衰期太短，需要天天给药，且对标准治疗无应答患者的SVR率仅10%左右，限制了此药的广泛应用。ω干扰素是一种新型干扰素，其与α干扰素具有60%的同源性，与β干扰素具有30%的同源性，对未经抗病毒治疗的基因1型丙肝患者，每天给药25μg联合利巴韦林治疗48周，60周时有36%的患者HCV RNA阴转，且不良反应轻微。R7025是采用分子生物学技术研制的一种新的聚乙二醇化干扰素α-2a，分子量同为40kDa，但体外抗病毒活性为目前制剂的50倍。Locteron则是另一种重组干扰素α-2a，1期临床研究表明，不同干扰素剂量（每2周给予160μg、320μg、480μg、640μg）联合利巴韦林治疗32例基因1型丙肝患者，12周时HCV RNA下降幅度分别为1.8个对数级、4.5个对数级、4.2个对数级和4.7个对数级，不良反应与目前干扰素相似。
核苷类似物艾沙托立宾（Isatoribine）是选择性Toll蛋白样受体（TLR）-7激动药，具有诱导IFN系统的作用。对部分患者可诱导产生轻微的抑制HCV病毒复制的作用。ANA975是艾沙托立宾的前体型药，可口服给药，具有较好的药代动力学和耐受性，其对HCV的有效性及安全性仍在评价中。CPG-10101是人工合成的寡聚脱氧核苷酸，属于TLR-9激动药，它与TLR-9结合可激活pDC细胞，诱导强烈的辅助性T细胞型细胞因子反应，使机体产生高水平的IFN、NK细胞及其他的病毒特异性免疫应答反应。给予1mg每天2次治疗4周，HCV RNA可下降1个对数级。
2.利巴韦林替代物利巴韦林所致的溶血性贫血限制了它的临床广泛应用，寻找疗效相似而不良反应少的替代物成为必然。目前正在研究的有两种利巴韦林类似物即Levovirin和Viramidine。
Levovirin是利巴韦林的左旋对应异构体，具有与利巴韦林相似的免疫调节活性，毒性低，耐受性好，以非磷酸化的形式自尿液排泄，从而避免了在红细胞中蓄积而产生的不良反应。
Viramidine（Taribavirin）是一种鸟嘌呤核苷类似物，为利巴韦林的非活性原型药，具有吸收迅速、能被肝大量吸收的特点，在肝细胞腺苷脱氨酶的作用下脱去氨基转化为利巴韦林，使得利巴韦林在肝中浓度能达到口服利巴韦林的3倍且不在红细胞中蓄积，因此其对红细胞的毒性较利巴韦林明显降低，耐受性良好。Viramidine与PEG-IFNα-2a联合抗HCV的Ⅱ期临床试验显示，每天600mg SVR率最高， 略低于标准治疗方案， 但差异不显著，而Viramidine（600mg/d）贫血的发生率显著低于利巴韦林（1000～1200mg/d）治疗组（4%与27%）。此药主要推荐用于应用利巴韦林发生严重贫血的患者，推荐剂量为18mg/kg，但最佳剂量仍在摸索中。
由于利巴韦林的作用机制是抑制次黄嘌呤单磷酸脱氢酶（IMPDH），因此新的酶抑制药也在研发中。Merimepodib(VX-497)是一种竞争性IMPDH抑制药，早期研究结果令人鼓舞，但扩大样本研究后结果较差，导致研发终止。
3. HCV抑制药目前主要针对HCV治疗靶点针对HCV病毒产生的各个环节，包括HCV内部核糖体进入位点（IRES）（驱动HCV多聚蛋白翻译的RNA结构），HCV丝氨酸蛋白酶（确保NS3/NS4A连接处下游的多蛋白合成）和HCV RNA依赖的RNA聚合酶（催化HCV复制的酶）等。
