第11章 丙型肝炎肝外表现的诊断和治疗 (2)
③抗GOR抗体：HCV感染时可刺激机体产生一种特殊的抗体，即抗GOR抗体。GOR抗体存在于大多数丙型肝炎患者血清中，而在AIH患者血清中则很少见，抗GOR抗体的效价与血清HCV RNA水平密切相关，多基因型感染较单一基因型感染者更易出现抗GOR抗体，检测抗GOR抗体可作为确证HCV感染的一种补充标志，而且在HCV急性感染早期抗GOR即可呈现阳性反应，因此目前多认为检测抗GOR抗体用于诊断HCV感染优于抗HCV检测。
④抗去唾液酸糖蛋白受体抗体（anti-ASGPR）：anti-ASGPR是存在于自身免疫性肝炎患者血清中惟一的器官特异性自身抗体，相应抗原是位于肝窦内膜上的跨膜糖蛋白，可见于各型自身免疫性肝炎，总阳性率50%。在ANA和（或）SMA阳性患者中，阳性率82%，在anti-LKM1阳性患者中，阳性率达67%。且anti-ASGPR的出现不仅与自身免疫型肝炎发生密切相关，而且也与疾病活动程度密切相关，是判断疾病活动强度及预后的重要指标。该抗体很少见于丙型肝炎患者。
（2）丙型肝炎与自身免疫性肝炎组织学特征及鉴别：到目前，人们还没有发现哪种组织学特征对鉴别自身免疫性肝炎和丙型肝炎具有绝对特异的诊断价值，但是某些组织学发现对两种疾病的鉴别还是具有重要指导意义的。在临床实际工作中，通过组织学特征来鉴别自身免疫性肝炎和丙型肝炎是确定肝病理表现以哪种组织学改变为主，而不是通过确定存在哪种组织学改变来进行鉴别诊断。
慢性丙型肝炎自身免疫性肝炎碎屑样坏死轻度中到重度小叶性炎症轻度严重炎细胞浸润门静脉周围淋巴细胞聚集或形成淋巴小结、巨疱状脂肪变性以及胆管胆道损伤汇管区浆细胞浸润及较广泛肝组织塌陷
2.丙型肝炎合并自身免疫肝炎的治疗策略合并自身免疫性肝炎的丙型肝炎在治疗上的矛盾和问题与合并肝外自身免疫现象的丙肝在很大程度上是一致的。另一方面，因为都是对肝脏的病理损害，所以有其相关性，而在治疗上又存在特殊性。临床上丙型肝炎与自身免疫性肝炎之间的关系至少存在三种，直接影响着治疗的选择。
一种是HCV感染相关的肝脏上的自身免疫现象；第二种是自身免疫性肝炎，但抗HCV阳性；第三种是HCV感染合并自身免疫性肝炎。第一种情况，患者有明确的HCV RNA阳性，ANA、ASMA低滴度，并且没有其他免疫性疾病特征时，应该使用IFN-α治疗，而在HCV RNA和LKM1抗体同时阳性，或ANA、ASMA高滴度时，应在严密监测下使用IFN-α，若出现病情加重则立即停用，并换用激素等免疫抑制药治疗；第二种情况，虽然患者抗HCV阳性，但HCV RNA阴性，这多是抗HCV假阳性。治疗上应使用免疫抑制药治疗；第三种情况下，要根据患者的具体病情选择治疗方案，即要首先确定病变是以HCV感染为主还是自身免疫为主，无论是哪种情况，治疗都应慎重，治疗过程中应严密监测，一种治疗持续3个月无效，即换用另外一种方案。
需要注意的是IFN-α除抗病毒效应外，还具有广泛的生物学活性，例如生长调控、抑制血管生成、调节细胞分化、增强组织相容性复合体的表达等一系列免疫调节功能。因此，在应用干扰素治疗丙型肝炎过程中有可能诱发自身免疫现象(甲状腺功能亢进)，甚至可能使原已经存在但一直未表现的自身免疫性肝炎疾病发作。这时当然需要停止继续抗病毒治疗，在自身免疫现象消失后，可再试用干扰素治疗。
四、 丙型肝炎与酒精性肝病
酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是由于长期过度饮酒导致肝细胞反复发生脂肪变性、坏死和再生，最终导致肝纤维化和肝硬化。从病理和临床上进行分型，ALD包括酒精性脂肪肝（AFL）、酒精性肝炎（AH）、酒精性肝纤维化（AF）及酒精性肝硬化（AC），而且部分AC可演化为HCC。ALD在西方国家是主要的肝硬化致病因素。近年来，随着我国人群生活方式的改变及饮食结构的改变，ALD的发病率及病死率在我国呈迅速增长趋势，已经成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病。
ALD和HCV感染之间有着密切的关系，研究发现，嗜酒者HCV(丙型肝炎病毒)的感染率是明显高于普通人群的，所采用的检测方法和阳性率分别是早期的酶联免疫吸附（ELISA）试验（25%~65％），现在常用的重组免疫印迹试验（RIBA-Ⅰ，RIBA-Ⅱ）（14%~79%）和聚合酶联反应（PCR）法（10%~40%）。但是在嗜酒者中HCV高感染率的原因尚不清楚。另外流行病学资料提示，丙型肝炎感染随乙醇的消耗量增加而相应增加，在酒精性肝硬化患者中，抗HCV阳性发生率为40%~50％，明显高于一般人群。HCV感染合并饮酒者较单独饮酒更容易造成严重的肝损伤，与不伴HCV感染的ALD患者比较，伴HCV的ALD患者病理特征更严重、生存率更低、患病年龄更轻。
1.合并酒精性肝病对丙型肝炎进展的影响
酒精性肝病可加速丙型肝炎患者肝硬化的进展。一个对感染HCV并嗜酒者连续观察的研究表明，这类人群进展为肝硬化的危险性要高。每日饮酒超过50g进展为肝硬化的患病率是34%。对一个1 667例HCV阳性并有静脉药瘾的人群研究发现，每周饮酒超过260g使终末肝病的相对危险度（RR）提高4倍（RR 3.6，95% CI 1.73~7.52）。Corrao和Arico发现，酒精性肝病患者发生肝硬化的相对危险度是15，非饮酒的丙型肝炎患者发生肝硬化的相对危险度是9，丙型肝炎合并酒精性肝病患者发生肝硬化的相对危险度是147，每日饮酒（LDAI）<50g/d，两者引起肝硬化的危险度相加，LDAI>50g/d两作用协同增强。
酒精性肝病增加丙型肝炎患者肝癌的发生率。一个多因素分析研究发现，抗-HBV、抗-HCV、大量嗜酒和糖尿病是HCC(肝细胞癌)的4个独立危险因素，而且相互有协同作用。一个对照研究中证实，HCV RNA阳性者患HCC的危险度比无肝病患者提高26倍（优势比26.3，95% CI 15.8~44），而HCV RNA阳性并且每天饮酒超过80g患者的HCC的相对危险度提高126倍（Odds ratio 126，95% CI 42.8~373）。
2.酒精性肝病对丙型肝炎的治疗的影响
嗜酒会降低丙型肝炎患者对干扰素的应答效果。Loguercio等发现，饮酒量与干扰素应答直接相关，随着饮酒量的增加，应答反应降低。酒精对干扰素治疗的负效应部分是因为降低了干扰素治疗的依从性和提高了HCV的复制能力。大样本量的研究证实，超过12个月以上的饮酒史不影响持续病毒应答或治疗结束的反应率，而近期的饮酒是和中断治疗及降低持续病毒应答的发生率相关的。然而到底多大的饮酒量可以影响干扰素的作用，何时中止治疗，干扰素治疗期间少量饮酒有什么影响作用，饮酒对聚乙二醇干扰素联合利巴韦林有无负效应等问题还有待进一步研究解答。
3.酒精性肝病加重丙型肝炎患者肝损害的机制
酒精、HCV和肝脏疾病相互作用的机制尚未完全阐明，可能不仅仅是直接的损伤作用。目前提出了以下几个关于酒精性肝病和丙型肝炎相互作用理论，包括：酒精可以提高HCV的复制，酒精和HCV影响宿主的细胞免疫，酒精和HCV可以增加氧自由基损伤，酒精能增加HCV的基因变异。
嗜酒的丙型肝炎患者预后较差的一个可能解释是酒精可以提高HCV的复制。几个体外实验已经证实，在富含酒精的环境中，在细胞中HCV的复制和蛋白表达是上调的，表达产物在第96个小时大约增加3倍。
从免疫影响方面讲，乙醇是通过作用于肝细胞膜上与HCV作用的转导途径，而导致细胞对HCV的反应发生了改变。HCV蛋白（核心蛋白和NS3）可以降低树突状细胞（DC）在体外的分化，而乙醇能通过下调T细胞刺激和减少干扰素的产生进一步降低DC的功能，这些作用可以抑制抗病毒反应。长期嗜酒的动物模型也证实由于树突细胞功能的改变破坏了机体对HCV感染的细胞免疫。
丙型肝炎和酗酒都导致氧自由基增加，饮酒通过诱导肝脏细胞色素P450CY2E1，增加活性氧的生成，活性氧对人及大鼠均有脂质过氧化作用。丙型肝炎病毒核心蛋白也通过激发线粒体内活性氧和细胞色素C的释放导致氧化应激。Rigamonti的研究证实，酒精及HCV叠加可协同性增加肝脏氧自由基并改变肝脏抗氧化防御系统。还发现，中度饮酒（<50g/d）和大量饮酒（>50g/d）分别增加氧化应激3倍及13~24倍。活化脂质过氧化物可加速肝脏纤维化的发生，同时导致体细胞突变和染色体变异，氧化应激激活核转录因子NF-κB在肝脏炎症、损伤、再生和肝细胞癌发生中起重要作用。
乙醇增加HCV变异株分化的机制还不清楚，一个理论是活性氧的产生增加了HCV基因的突变率，导致基因变异。
4.酒精性肝病合并丙型肝炎的组织病理学表现
丙型肝炎合并酒精性肝病的患者肝脏组织病理学改变首先是具备典型的酒精性肝病的组织学特点，比如大疱样脂肪变性、中性粒细胞浸润、肝细胞气球样变、Mallory小体，同时还附加了慢性肝炎的特点，比如门脉周围坏死、门静脉炎症、门脉区淋巴细胞聚集、窦周淋巴细胞炎等都常见。而且可以看到，大量饮酒（>50g/d）者肝组织中纤维化的发生率比少量饮酒者要高。
5.丙型肝炎合并酒精性肝病的治疗
慢性丙型肝炎合并酒精性肝病的治疗方法与单纯性酒精性肝病基本相似，即最有效和最重要的治疗方法是戒酒，戒酒后脂肪肝可望在数周至数月内消失，同时补充蛋白质或氨基酸进行营养支持有助于肝细胞的较快恢复。对酒精性肝炎和肝纤维化的患者，可用水飞蓟素、美他多辛（metadoxine）、多不饱和卵磷脂和抗氧化剂还原性谷胱甘肽等药物进行治疗。对严重的酒精性肝病，戒酒和药物支持治疗不能改善症状，必要时可考虑进行肝移植。
对合并丙型肝炎的酒精性肝病原则上不能使用糖皮质激素，因其可诱导病毒复制导致肝炎活动加剧。酗酒会影响干扰素抗HCV的疗效，从而降低丙型肝炎患者对干扰素的治疗应答率，甚至停止饮酒后一段时间内这一作用仍然存在。有些患者在仅仅戒酒和营养支持治疗后，肝功能即好转，甚至HCV复制减轻或消失。如果患者彻底戒酒后，肝功能仍异常和病毒复制活跃，需要干扰素抗病毒治疗，为防治酒精对干扰素抗病毒治疗效果的影响，至少应在彻底戒酒后半年以上再进行干扰素治疗。
（许彪）
