第14章 肝移植后丙型肝炎的复发与治疗 (1)
自1983年以来，肝移植已成为挽救终末期肝病患者生命的有效治疗手段。免疫抑制药的研究应用、外科技术的完善和管理水平的提高，使肝移植生存率明显提高，据北美器官分配网络（UNOS）统计，1987-10-01~1998-09-29，24 900例成年人肝移植1年、4年、10年的生存率分别为85%、76%、61%。
在这些UNOS统计肝移植患者中，HCV相关终末期肝病约占25.1%，为成年人肝移植的首要适应证，而且近年比例逐渐上升至接近50%。然而，临床上发现HCV相关终末期肝病患者肝移植后复发的现象普遍存在，复发率高达90％以上。病毒的复发感染导致植入肝发生炎症、纤维化及功能衰竭，严重影响移肝存活率，是影响预后的关键因素。因此大力开展肝移后肝炎复发预防和治疗的研究意义十分重大。本章就肝移植后复发性丙型肝炎的诊断、自然史、影响因素、防治措施作一介绍。
1.肝移植后丙型肝炎复发的诊断目前，国内外较倾向于将丙型肝炎复发定义为：肝移植后血中再次检测到丙型肝炎病毒RNA（HCV RNA），和（或）肝活检丙型肝炎病毒抗原（NS3、NS5）阳性。通过术前、术后HCV基因组可变区的基因序列分析及移植前后的病毒种类的比较，可以鉴别是移植后丙型肝炎复发或是再感染。一组研究资料统计了722名肝移植患者中，25％的患者血清抗-HCV阳性，其中97％HCV-RNA阳性患者移植后感染丙型肝炎，经基因鉴定后发现移植前后病毒基因型无改变，这表明大部分病例为丙型肝炎复发。丙型肝炎复发的原因是患者血中或肝外场所如单核细胞、淋巴细胞中仍存在HCV病毒，行肝移植术并不能完全清除体内的HCV病毒；移植后采用免疫抑制剂又进一步促进了病毒的复制。
目前诊断丙型肝炎复发的方法是患者的持续性病毒血症和（或）肝活检。虽然转氨酶的升高可以提示丙型肝炎复发，但这一指标并无特异性，移植后患者转氨酶升高可以提示急性再感染、胆道梗阻、缺血、药物反应和其他病毒感染。抗-HCV IgM水平对于移植后丙型肝炎复发的诊断意义尚有待研究，有报道监测患者血清中抗-HCV IgM水平可作为鉴别移植后丙型肝炎复发和急性排斥反应的一种辅助手段。该方法具有100％特异性、100％阳性预测率和88.9％的诊断精确度，尚有待进一步应用及证实。
2.肝移植后复发性丙型肝炎的自然史临床观察结果表明，肝移植后复发性丙型肝炎的进展较非移植患者更为迅速。
移植后1年内有50％～80％的患者经组织学证实有丙型肝炎相关的慢性肝脏疾病发生，6％～23％的患者在3～4年内进展为肝硬化，5年内进展为肝硬化的患者近30％，而肝组织正常的丙型肝炎患者这一比例仅为5％。丙型肝炎肝移植前中位肝硬化时间20~50年，而移植后中位肝硬化时间8~12年。这一速度远远快于移植前。患者一旦出现肝硬化，约40％在1年内进展为失代偿性肝硬化。对于肝移植术后肝纤维化进展迅速及可能原因国内外有很多研究报道，年龄、HCV病毒负载、基因型、准物种以及排斥和免疫抑制均可影响纤维化进展。
丙型病毒性肝炎防治新进展Smith用基因芯片分析了肝移植受体早期进展为肝纤维化与丙型肝炎相关基因表达模式的关系，结果辨别出3种特别的基因表达模式：①编码应激反应蛋白和涉及凝血的血蛋白下调；②编码干扰素介导的抗病毒反应和免疫系统（抗原递呈、细胞毒反应）基因编码元件下调；③成纤维细胞标志蛋白基因的上调和维甲酸相关基因下调。这些特异的基因表达模式能使HCV感染肝移植受者的肝纤维化进程加快。
Cisneros L等对46例移植后丙型肝炎患者行肝穿检查，做肝组织alphaSMA免疫组化识别活化的HSC并做TGFβ1（纤维化细胞因子）免疫组化，与35例非移植后丙型肝炎患者比较，结果并无显著性差异，因而推测移植后丙型肝炎纤维化进展迅速可能与基质金属蛋白酶等相关程度更高。Berenguer M等用Meta分析总结了不同免疫抑制药应用于丙型肝炎移植术后对肝病理进程的影响，结果未见显著性差异；Mells G等通过程序性肝穿的方式分析丙型肝炎移植术后肝纤维化进程及可能的影响因素，认为有些患者肝已形成自发免疫耐受，无需使用免疫抑制药，却因为常规免疫抑制药应用观念而承受不必要的药物性肝损伤，造成肝纤维化。关于肝免疫抑制状态对肝移植术后肝纤维化进展的作用的相关研究尚无明确结论。
肝移植后丙型肝炎复发的自然病程和临床转归个体差异很大，可以完全无症状仅表现为持续性病毒血症、仅有肝组织改变、慢性肝炎、肝硬化或肝衰竭。发生肝衰竭的患者比例为2%~10%，表现为严重的纤维化淤胆型肝炎（fibrosing cholestatic hepatitis，FCH）。纤维化淤胆型肝炎的主要机制为在免疫抑制药作用下HCV被充分激活，高度复制，病毒抗原过度表达和分泌障碍，从而直接导致靶肝细胞病变及功能丧失。无须免疫介导是发生FCH并继之导致肝衰竭的主要特征。
FCH临床表现早期与一般病毒性肝炎相似，主要为乏力、纳差、肝区不适、尿黄，肝脾大。晚期呈重症肝炎一系列肝衰竭的临床表现：皮肤及巩膜高度黄染、腹胀、腹水、出血倾向、肝性脑病、肝肾综合征、肝肺综合征等，且常合并细菌、真菌等病原微生物严重感染，不易控制，往往加重病情，加速患者死亡。FCH生化指标酷似“淤胆型肝炎”：血清胆红素、碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶明显升高，凝血酶原时间延长，ALT及AST仅轻度升高。HCV相关性FCH，尽管其肝组织损害重，其病毒血症的水平往往很高，这些明显有别于免疫功能未受抑制的乙、丙型肝炎患者。FCH一经确诊，预后极差，患者多在几个月内因肝衰竭而死亡，即使采取了一些积极的治疗措施，通常亦难能幸免。
肝移植后丙型肝炎复发的临床转归及预后文献报道不一。Feray等报道其5年生存率与对照组无明显不同，分别为80％和89％，而Casavilla等报道5年生存率分别为56％和74％，有显著性差别。多数报道肝移植后10年内丙型肝炎复发对病死率无明显影响，因此HCV相关终末期肝病仍是肝移植首要适应证，甚至认为在HCV阳性的受者可以使用HCV阳性的供肝，因为与使用HCV阴性的供肝10年生存率相差无几，而且与接受HCV阴性的供肝相比，HCV阳性受者接受HCV阳性供肝时组织学结果通常更好；但移植后1a或1b基因型将成为优势基因。
在评价HCV再感染的长期预后过程中，由于存在诸多因素，使评价工作变得相当复杂，如大多数研究中患者数量不够、随访时间不足、缺少理想的对照组、移植前后有能改变预后的各种复杂或未知因素以及终点的选择等。经典的终点（如病死率）在短期或中期随访中很少出现。因此要全面评价移植后丙型肝炎复发的预后需要大量病例对照研究，并进行长期随访。在移植病人的大型队列研究中应用疾病的组织学进展作为中间结束时间，已明确肝移植患者的纤维化进展率高于非移植组，这意味着免疫抑制的患者出现丙型肝炎相关肝损伤的时间要比免疫活性正常的患者短，进展为终末期肝病的时间更短。只有经过长期随访，丙型肝炎复发的整体影响才能显现出来。
3.肝移植后丙型肝炎复发及其进展的影响因素与肝移植后丙型肝炎复发及其严重程度相关的可能因素有受者年龄、HCV病毒负载、基因型、准物种以及排斥和免疫抑制。
（1）年龄：患者接受肝移植时的年龄是影响肝硬化进展的重要因素。接受移植的患者的年龄越大，复发进展越迅速，国外学者研究发现50岁患者比40岁患者更快地发展至肝硬化。
（2）病毒负荷：Hazouilleres等发现病毒血症在肝移植后平均增长10～20倍，如果肝移植前循环中HCV RNA水平达到1×106 copies/ml或更高，那么移植物和患者的生存率会明显降低。理论上当细胞内病毒积聚到阈值之上时，才出现直接肝细胞损害。因此病毒负载高的受者可能有更多的肝细胞达到肝细胞损害阈值，较大的病毒负载可以超过免疫系统抵御病毒的能力。因此与静脉用药相关的HCV感染相比，输血获得的HCV感染更可能导致肝硬化。
（3）病毒异质性：HCV基因型不同是否与移植有关仍存在争论。几个欧洲小组认为基因型为1b的HCV引发的感染组织学复发率高，并且移植物肝炎更严重，美国几个主要移植中心的大多数小组并未证实此发现。从发病机制上看，肝移植后有严重HCV复发的患者，主要原因是免疫学选择的缺失允许占优势的准种大量繁殖。
（4）免疫抑制和排斥：免疫抑制药物种类对肝移植后丙型肝炎复发的人和移植物3年生存率没有影响，但应用他克莫司能够提高HCV阳性受者5年的生存率，明显降低排斥率。UCLA的前瞻性的随机试验证明，应用不同的钙神经蛋白抑制药在HCV复发率、严重性、生存率方面没有差异。对更新的免疫抑制药物（白细胞介素-2抗体、霉酚酸酯、西罗莫司）对肝移植后HCV自然病史影响作用的资料有限。
