第3章 乙型肝炎的预防 (2)
保存条件和注射方式 无论是酵母重组疫苗还是中国仓鼠重组疫苗，它们都应该保存在2～8℃，严防冻结，冻结疫苗会降低其免疫原性，有效期也都是2年。因此由于保存或其他因素导致的疫苗质量出现问题自然会影响乙肝疫苗的效果，甚至引起其他不良后果。注射方式的不正确也会影响疫苗应答的效果，比如臀部肌内接种注射因大部分被脂肪吸收，而脂肪组织不易储存，因而应答率不高、抗体应答峰值低。
已有乙肝病毒感染 也有极少数个体在完成接种后不能产生抗体实际是因为已经有乙肝病毒的存在而无法完成免疫应答，其中有些人是已感染了乙肝病毒，但不产生免疫反应而机体呈免疫耐受状态，其他情况比如乙肝病毒数量或乙肝表面抗原水平低于当时机构的检测能力。
疫苗的免疫原性 不同品牌重组疫苗之间的免疫原性也可能存在一定的差异，但是它们的优劣报道不一，而更多研究显示不同疫苗的免疫原性是基本相同的。国产重组疫苗在安全性、免疫原性和保护效果方面并不亚于国外知名品牌。法国巴斯德病毒所的乙肝疫苗除含有S抗原外还有Pre-s2抗原，对于免疫抑制者比如免疫功能低下者、艾滋病患者和器官移植后患者接种或许更为有效。
个体差异 在医学上，我们承认人与人之间是有差异的。我们这里讨论的主要是排除疫苗的本身质量和接种因素所导致的个体间疫苗接种的差异。乙肝疫苗对不同的人群免疫效果也是不同的，它对不同个体应答也有所不同。在成年人中，有5％～10％的成人接种乙肝疫苗后，表面抗体滴度水平较低，在10～99mU/ml，称为低应答者。大量研究证实，成年人尤其是老年人对乙肝疫苗免疫应答的能力减退，这部分人群的无应答率要明显高于新生儿、婴幼儿和青少年；而在成年人中男性比女性容易发生乙肝疫苗无应答，按常规接种3针重组疫苗后，男性无应答率是女性的2倍。有个别的报道也指出，新生儿乙肝疫苗免疫效果不如婴幼儿和青少年，怀疑与新生儿免疫系统尚未完全发育成熟有关。早产儿或低出生体重新生儿由于免疫系统还没有发育成熟，乙肝疫苗免疫效果往往不太理想。有一些研究发现吸烟者、肥胖者的乙肝疫苗无应答率要比一般人群高。研究证实：人类获得性免疫缺陷病毒感染者、丙型肝炎患者、各种原因造成的肾功能损伤者、常见慢性病患者、使用免疫抑制剂及接受放化疗的患者对乙肝疫苗免疫应答能力都比较差，发生疫苗无应答率比较高。
在健康人群中，即使排除了疫苗接种外部因素和个体本身因素比如年龄、性别、吸烟和肥胖等因素的干扰外，不同个体接种乙肝疫苗后抗体应答水平仍然存在很大差异。借助于现代分子生物学和免疫学实验技术，人们已经认识到造成这种差异的遗传本质，已经发现了一些调控乙肝疫苗免疫应答的基因。科学家们已经证实人类白细胞抗原（HLA）基因中存在着调控乙肝疫苗免疫应答的基因，这些基因或单独显示其效应，或以紧密连锁的单元型方式发挥作用。细胞因子基因也是调控乙肝疫苗接种后抗体应答水平差异的部分遗传因素。
乙肝疫苗接种后免疫应答低下同免疫机制也有关系。有些研究认为，HBsAg特异性THl细胞或TH2细胞数量不足或功能缺陷均可导致乙肝疫苗无应答的发生。也有些报道说，辅助性T淋巴细胞对HBsAg应答缺陷（不能正常识别与活化）也是乙肝疫苗无应答的一个重要机制。不少研究发现，产前宫内感染HBV导致免疫耐受是新生儿乙肝疫苗无应答的一个重要原因。新生儿在产前宫内已经获得了潜在HBV感染，因为HBV复制在此时基本处于静止状态，新生儿血清中有关乙肝感染的病毒学指标水平较低，用常规的检测方法不能够检测出来。但是，其却明显抑制了新生儿对乙肝疫苗的应答，导致乙肝疫苗接种失效。
从上面介绍的个体一般因素、遗传因素和免疫因素等各方面研究结果可以看出，引起乙肝疫苗接种的低应答或没有应答是多种因素作用的结果。对于这部分全程接种无应答或低应答者可以加大免疫剂量或增加接种次数后几乎都可以获得免疫应答。他们在间隔2个月，再次接种3次乙肝疫苗后，其中的大多数人可以出现表面抗体（＞100mU/ml）。建议对这些常规3次乙肝疫苗接种没有效果者，再接种3针乙肝疫苗，按常规0、1、6程序接种，在第2次3针乙肝疫苗后1～2个月内检测表面抗体，多数人可以出现抗HBs≥100mU/ml。研究发现，在正确接种6针后仍然不能产生表面抗体者<5％，这些个体应该重新核查HBsAg。
7. 热点问题解答
普及注射乙肝疫苗有什么意义？
2006年全国乙肝流行病学调查结果：我国有乙肝表面抗原携带者约9 300万人。中国是世界上乙肝和肝癌患者最多的国家。我们国家现有的肝硬化、肝癌多从乙型肝炎发展而来。接种乙肝疫苗使人体内产生乙肝表面抗体后可以有效预防乙肝病毒的感染，新生儿一出生就接种乙肝疫苗，基本可以确保将来不得乙型肝炎，从而可以预防急性和慢性乙肝所导致的肝病，包括乙肝相关性肝硬化和原发性肝癌。此外，丁型肝炎病毒和乙肝病毒具有共同的表面抗原，因此在接种乙肝疫苗预防乙肝病毒感染的同时也就预防了丁型肝炎。因此，要防止乙肝感染和肝硬化肝癌，乙肝疫苗是极为关键的。
接种乙肝疫苗“0、1、6”是什么意思？
全程正规的乙肝疫苗接种需要接种3针，接种时间以第1针注射的时间点为“0”，此后第2针距离第1针间隔1个月为“1”，以此类推，间隔第1针6个月时打第3针为“6”。
接种第1针后，我忘了再去接种怎么办？如果接种第2针后第3针又遗漏了该怎么办啊？
如果接种完第1针乙肝疫苗后，由于各种原因，不能够及时接种第2针时，可以在1个月后注射第2针，但是应尽可能早注射；第2针和第3针的间隔至少为2个月；如第3针延误，就是说时间晚于6个月，也应该尽早接种。如果延误时间已经很久，可以先检测乙肝疫苗的免疫应答效果，就是看乙肝表面抗体的滴度，如果低应答或没有应答的可以加强注射。如果已经表面抗体滴度大于10mU/ml，那就暂时不需要注射了。
乙肝疫苗免疫保护期有多长？什么时候需要复种？
一般情况下我们认为乙肝疫苗的免疫保护的持久性可长达10～15年。但从个体来说，每个接种者的情况可能不同，因此，对具体情况应作具体分析。比如说，由于没能完成全程合格接种，导致没有产生乙肝表面抗体或抗体滴度较低，对此类个体就应该及时复种。值得指出的是：即使接种全程乙肝疫苗，也有5％～10％接种者不产生乙肝抗体或只产生低滴度的抗体，对这些无应答或低应答的儿童应多次接种乙肝疫苗直至抗体产生。此外，对于高危人群比如家庭成员中有乙肝病毒携带者，就应该定期监测其抗体水平和乙肝感染指标，一旦抗体降至低水平或完全消失，则应及时复种。
接种乙肝疫苗后没产生抗体怎么办？
即便按全程正规的乙肝疫苗接种，始终有5％～10％的人仍然不能产生足够的表面抗体。对这部分人，可再次给予3针全程的乙肝疫苗接种，可以增加疫苗剂量。仍按常规0、1、6程序接种，在第2次3针乙肝疫苗后1～2个月内检测表面抗体。正确接种6针后仍然不能产生表面抗体的个体小于5％，这些个体应该重新核查HBsAg和HBV-DNBA，可能处于隐匿感染状态。即便经过再次接种，仍可能有个别人因为种种因素不能产生抗体。那就只有采用切断传染途径的方法来预防乙肝了。
可以在注射乙肝疫苗同时注射其他疫苗吗？
在新生儿和婴儿接种时，常有家长担心同时接种会引起意外的麻烦。事实上，接种乙肝疫苗时是可以同时接种其他疫苗的，但是需要严格执行不同器具和不同注射部位的原则。
乙肝疫苗有没有副作用？我注射疫苗后发现怀孕了，会影响胎儿吗？
目前，我国使用的乙肝疫苗是酵母基因重组疫苗，对人体几乎没有副作用，个别人中会有中、低度发热，或注射局部有微痛，一般在24小时内，所以完全可以满足新生儿及高危人群的免疫需要。当然，有发热、急性或慢性严重疾病患者以及有过敏史的个体中是禁忌的。
乙肝患者到底有没有必要注射乙肝疫苗？
我们这里说的乙肝疫苗都是指的“预防性”乙肝疫苗。对乙肝患者及乙肝病毒携带者都无预防效果，无论打多少支乙肝疫苗，都不会产生相应的保护性抗体，只是浪费疫苗和费用而已。现在有“治疗性”乙肝疫苗，作为治疗乙肝的药物，但仍处于临床试验期，作用或效果仍未完全明确，还没有上市，且也不属于本章节讨论范围。
我得过急性乙肝，现在表面抗体是阳性的，我还需要注射乙肝疫苗吗？
成人时期感染乙肝病毒通常是急性过程，大多能够自愈，并且可以自然获得有效的保护性抗体者（乙肝“两对半”检查表面抗体呈阳性），在这种情况下就没有必要再接种疫苗，不过接种后也不会产生不良副反应，其乙肝表面抗体水平可能会有所增高。如果是急性乙肝患者，经积极治疗后完全治愈并康复，检查乙肝病毒“两对半”表面抗原已阴转，只剩下核心抗体为阳性，而保护性的乙肝病毒表面抗体又始终不能自行产生，在这种情况下，可以注射乙肝疫苗，促使表面抗体产生，使自己以后不再得乙肝。
我是一位肾衰竭的男性病人，在长期做血液透析治疗，查乙肝病毒抗原抗体（“两对半”）全阴性，需要注射乙肝疫苗吗？应该怎么注射？如果产生保护性表面抗体，需要监测表面抗体吗？我儿子也想注射疫苗，又该如何是好？
长期血液透析的患者是乙肝感染的高危人群，像这位患者的情况自然非常需要注射乙肝疫苗。同时，这部分患者又常常有免疫低下的问题，对于常规疫苗注射的应答情况也相对比较差，因此可以考虑加强疫苗的接种剂量（40μg/剂）和次数。对于这个患者，如果3针40μg剂量的免疫程序没有产生应答的话，可以再次接种3针，并且再隔1～2个月检测血清中表面抗体，以观察是否产生出抗体。产生表面抗体后，对于这个患者需要每年监测表面抗体的滴度，滴度低于10mU/ml就应该及时加强。
HBsAg阴性且没有HBV免疫力的人群都应该提倡接种乙肝疫苗。一般健康人为了降低感染乙肝的机会而注射乙肝疫苗，只需要按照正常程序就可以了。在检查乙肝表面抗原为阴性后，按常规0、1、6个月3针接种，每针20μg/针酵母乙肝疫苗。之后查表面抗体如果已经大于10mU/ml，那么通常情况下也不需要监测表面抗体滴度或者乙肝疫苗的加强。
乙型肝炎的被动免疫
1. 什么是被动免疫
用人工的方法给人体注射含特异性抗体的免疫血清或细胞因子等，使机体立即获得免疫力，用以紧急预防或治疗的一种方法。因这些免疫物质并非由被接种者自己主动产生，而是被动获得的，所以这些免疫物质在机体内易被清除，维持时间短暂，一般只有2～3周。例如，人被狗咬伤后注射的抗病毒免疫血清，就是被动获得的免疫。
乙型肝炎预防就是应用高效价乙肝免疫球蛋白，用以紧急预防或阻断乙型肝炎病毒感染为目的的。
2. 乙肝免疫球蛋白及其应用
乙肝免疫球蛋白是以乙肝疫苗免疫健康人后采集的高效价血浆或血清经低温乙醇法分离提取，结合低PH孵化病毒灭活处理的对HBV特异的免疫球蛋白制剂。液体制剂为接近无色，可带乳色或淡黄色澄清液体，含硫柳汞防腐剂。丙种球蛋白占总蛋白质90％以上，每瓶含抗HBs抗体效价不低于100U，主要用于乙型肝炎的预防。注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）后血液抗HBs水平立即升高，从而与相应抗原专一结合起到被动免疫的作用，从而起到阻断感染的病毒到达肝细胞的目的。
乙肝免疫球蛋白的适用人群：①乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的母亲所生的新生儿，一般都在注射疫苗的基础上使用；②意外感染的人群；③与乙型肝炎患者或乙型肝炎病毒携带者密切接触者。此为液体制剂，只能限肌内注射，不得用于静脉输注，注射部位一般为上臂三角肌附着处或臀大肌外上1/4处，注射皮肤处注意消毒。
用量：①母婴阻断：HBsAg阳性母亲所生婴儿出生24小时内注射本品100U；一般需要联合注射乙型肝炎疫苗。②乙型肝炎预防：一次注射量儿童为100U，成人为200U，必要时可间隔3～4周再注射一次。③意外感染者，立即（最迟不超过7天）按体重注射8U～10U/kg，隔月再注射1次。
