李渊起兵太原，至朝邑（今陕西大荔），长孙无忌被授渭北道行军典签。随后一直随李世民征战。李渊建立唐朝后，长孙无忌官至比部（掌稽核簿籍，后为刑部四司之一）郎中，封上党县公。此时，李世民的才能、威望和显赫军功，引起了太子李建成的嫉妒和惶恐，李世民本人也开始对皇位有了野心。于是，为了争夺皇位继承权，唐高祖李渊集团内部开始发生了分裂，其主要矛盾就是太子李建成和秦王李世民的皇位之争。
唐武德九年（626），太子李建成联合齐王李元吉谋害李世民，没有成功。李世民问长孙无忌：“危机的苗头已经显现，怎么办？”长孙无忌便召来秦王府僚属房玄龄、杜如晦商议。房玄龄说：“现在矛盾已经出现，一旦发生祸端，不仅朝廷危亡，整个国家也堪忧。不如劝秦王学当年的周公，以便稳定国家。事情迫在眉睫，成败在此一举。”长孙无忌说：“我早有此意，只是未敢说出。现在你的一席话，正合我意。我立刻面告秦王。”于是，长孙无忌劝李世民先发制人，夺取皇位。
与此同时，太子李建成与齐王李元吉也在暗自活动。他们想方设法用重金收买李世民的部将尉迟敬德、侯君集等，但均遭拒绝。后又行刺李世民，仍未得逞。李建成意识到房玄龄、杜如晦是他获取皇位的两个障碍，便在李渊面前诋毁二人，直至将二人逐出秦王府。这样，李世民就只剩下长孙无忌这一心腹之人留在府中。长孙无忌与舅父高士廉一起，联合秦王部将尉迟敬德、侯君集等人，密谋诛杀太子与齐王，李世民仍犹豫不决。
这时，突厥南下进犯，按惯例，应由秦王李世民率军抵御，但因李建成从中作梗，唐高祖命李元吉代替李世民督军讨伐，并调秦王李世民的部将尉迟敬德等一起前往。这明显是想趁机抽空秦王府的精兵强将，让李世民无还手之力。李建成早已有所计划，在为李元吉饯行时就杀掉李世民。得知秦王府部将被调走，李世民就深感此事不妙。在和长孙无忌商量后，派长孙无忌秘密召回房玄龄、杜如晦，终于谋划了玄武门兵变。六月四日，李世民亲自率领长孙无忌、尉迟敬德、侯君集等九人，在玄武门伏杀了李建成和李元吉。李世民遂成为皇太子，长孙无忌被任命为太子左庶子。
在玄武门兵变中，长孙无忌是首功之人。从酝酿之日起，他就态度坚定，屡次劝谏，日夜奔波，内外联络，并亲至玄武门参与伏杀。这也是为什么唐太宗至死不忘其佐命之功的原因。唐太宗在临死时还念念不忘长孙无忌，对大臣们说：“我有天下，多仗他的出力啊。”
二、谨慎行事力避亲嫌
玄武门兵变后不久，李渊让位给李世民，长孙无忌迁左武侯大将军，其妹被立为皇后。贞观元年（627），转任吏部尚书，以功第一晋封齐国公，赐封一千三百户。唐太宗与长孙无忌乃布衣之交，又是佐命元勋，而且是亲戚，太宗多次要任命长孙无忌为宰相，都被长孙无忌辞拒。长孙皇后也多次对唐太宗说：“我蒙皇恩，在紫禁宫里为后，全家也尊贵无比。但我不愿自家兄弟执管国家政治。”她还提醒唐太宗要吸取汉朝吕氏、霍氏等的教训。唐太宗坚持拜长孙无忌为尚书右仆射。长孙无忌为人谨慎，行事小心，很注意避嫌。与历史上许多倚恃儿女或姐妹争权夺势的人相比，他确实是个盈满为戒之人。
贞观二年（628）正月，有密奏称：“长孙无忌的权力太重，恩宠太多。”唐太宗对长孙无忌说：“我与你没有什么猜疑的，如果听到什么消息而不彼此相告，那么你我君臣之间就没法沟通了。”长孙无忌以盈满为戒，恳求唐太宗同意他辞去宰相之职。加之长孙皇后的再三请求，唐太宗只好同意长孙无忌辞去尚书右仆射。
贞观五年（631），唐太宗为长孙无忌、房玄龄、杜如晦、尉迟敬德四人，以元勋之功封每人一子为郡公。贞观七年（633）十一月，唐太宗任命长孙无忌为司空，长孙无忌坚决推辞不受。他对唐太宗说：“我有幸成为你的外戚，担当此任，只怕天下人说你有私心。”唐太宗说：“我选择官吏，唯才是举。如果那人无才，就是亲戚我也不会用的。今日任命你为司空，并不是出于私心。”长孙无忌依然推辞。唐太宗不允许，并作《威凤赋》赐长孙无忌，追叹创帝业之艰难，以及长孙无忌的佐命之功。
长孙无忌不仅在玄武门兵变中表现出了不凡的才能与胆识，在唐太宗即位后，在一些重大事务上也发挥了重要作用。比如贞观元年（627），突厥因天灾人祸，内部叛乱，实力大衰，许多大臣建议唐太宗趁机出兵攻打突厥。因为唐与突厥刚立有盟约，唐太宗犹豫不决。长孙无忌说：“现在国家正在养兵，待敌寇入侵，才可以发兵消灭他们。如今他们已经衰弱了，肯定不会来犯了，我们还期望什么呢？应该信守盟约为好。”唐太宗最终放弃了出兵突厥的打算。
贞观十一年（637），唐太宗又因仰慕周代的分封制，欲立功臣世袭刺史，诏令长孙无忌等十四人为世袭州刺史。许多大臣进谏，认为这非长治久安之道，唐太宗听不进去，依然故我。后来，还是以长孙无忌为首的被封功臣呈交了抗封书，加之长孙无忌又通过已是自己儿媳的长乐公主再三向唐太宗请求，唐太宗才停止了封世袭刺史这一错误措施。贞观十七年（643）二月，唐太宗将二十四位有卓越功勋的大臣图画于凌烟阁，以彰其功，长孙无忌被排在首位。
三、权衡利弊拥立晋王
贞观十七年（643）四月，太子李承乾谋反被废。接下来最有资格被立为太子的，是长孙皇后的另外两个儿子：魏王李泰和晋王李治。依自身条件而论，李泰占优。一方面，他是次子，比李治大九岁；另一方面，唐太宗对他宠爱有加。唐太宗还令其在王府中设立文学馆，广纳贤士学人，并在闲谈中暗示过要立李泰为太子。而李治是长孙皇后的第三子，又是唐太宗的第九子，无论从年龄上还是从父子感情上，均处于劣势。但身为舅父的长孙无忌却在唐太宗面前大力举荐李治，唐太宗因此犹豫不决。遂来到两仪殿，令群臣都退出，独留下长孙无忌和房玄龄、李、褚遂良，然后说：“我三个儿子一个弟弟，不知立哪一位。”说完自己倒在床上痛哭，长孙无忌等人赶紧抢着把他扶起来。他又抽出刀想自刺，长孙无忌等夺下了他手中的佩刀，并问他想立谁为太子。唐太宗说：“我想立晋王。”长孙无忌说：“我们奉诏执行，有异议者，我请求立即斩杀！”于是，立太子一事遂定，长孙无忌为太子太师。没过多久，唐太宗又想改立吴王李恪（唐太宗第三子，母亲为隋炀帝女），长孙无忌私底下和唐太宗争论了一番，这事遂中止。
长孙无忌拥立晋王李治为太子，有他自己的想法。唐太宗统治后期，长孙无忌在朝廷中权重无比，为了能在唐太宗之后继续维持这一局面，他希望将来的皇帝是仁孝之人充当，只有这样自己才会得到尊重，权势才会得到加强。李治生性懦弱，是最佳人选。魏王李泰则不同，他从小聪明，长大后喜好经籍、舆地之学，自置文学馆后广纳贤士，文武官员也纷纷投其门下，早已形成一股政治势力。而且李泰恃才不恭，连上品官员都不放在眼里，甚至连他的舅父长孙无忌都不愿意去赢得支持。如让他做皇帝，他依靠并重用的必定是他招纳的党羽，而不会是舅父长孙无忌。两子争立，一个是才华出众的李泰，一个是懦弱少能的李治。立李泰为太子是顺理成章的事，可唐太宗心里也不是很放心。李泰门下都是些功臣子弟，他们因祖上资荫，身处高官，奢侈放纵，均盼着李泰当皇帝后，驱逐元老，自己掌权。而李治这边则是以长孙无忌为首的元老重臣，如李、褚遂良等。长孙无忌既是唐朝的开国元勋，又是唐太宗的佐命大臣，是贞观之治的忠实执行者。唐太宗当然希望在自己死后，贞观政治依然存在，但这又必须依靠长孙无忌等的辅佐。为此，他不得不立李治为太子。
贞观二十三年（649），唐太宗病危，引长孙无忌和中书令褚遂良二人辅政。唐太宗对太子李治说：“有无忌、遂良二位大臣在，你不用担心天下。”又对褚遂良说：“无忌非常忠于我，我有天下，多仗其力。我死之后，不要听信小人的话加害他。”最后嘱托长孙无忌和褚遂良二人：“望二位大臣尽心辅佐国家，以天下安危为己任。”太子即位，是为高宗，长孙无忌迁为太尉，兼检校中书令，执掌门下省事。唐高宗对长孙无忌和褚遂良二人也格外敬重和信赖。长孙无忌更以帝舅身份数进谋议，唐高宗无不采纳。
四、祸起昭仪遭贬缢亡
长孙无忌及其家族命运的彻底改变，源自永徽五年（654）十月的废立皇后之争。唐高宗欲立昭仪（即后来的武则天）为皇后，长孙无忌屡次谏言，都遭拒绝。唐高宗还秘密遣人赐送长孙无忌金银宝器各一车，绫绢锦缎十车，并亲自登门，继而武氏母杨氏前来说项，长孙无忌始终不允许。礼部尚书许敬宗也多次劝说，长孙无忌厉声拒绝。永徽六年（655）九月，唐高宗召长孙无忌、褚遂良、李、左仆射于志宁到内殿，说：“皇后没有生儿子，武昭仪生了儿子，我今天想立昭仪为后，大家说怎么样？”长孙无忌说：“先帝托付遂良辅政，请陛下问遂良可否。”褚遂良表示不可以。唐高宗不听，遂立武昭仪为皇后。武则天为长孙无忌曾阻止唐高宗立自己为皇后，一直耿耿于怀，命许敬宗寻找机会加以陷害。
显庆四年（659）四月，有人状告太子洗马韦季方、监察御史李巢密划谋反。因许敬宗追查过急，韦季方自杀，未成功。许敬宗趁机借此上奏诬蔑韦季方想与长孙无忌陷害忠臣，近戚伺机谋反，并奏言其谋反有原因：“无忌和先帝共同谋取了天下，天下人都信服他的智谋。他做宰相三十年，百姓都敬畏他的威严。真可谓威能服物，智能服兵，我恐怕无忌知道他的谋反一事败露，狗急跳墙，联合同党造反，必为国家之忧啊。”随后，许敬宗要唐高宗速来决断。唐高宗竟然不亲自向长孙无忌证实一下事件真假，就听信了许敬宗。但他不忍处死舅舅。许敬宗便用汉文帝杀其舅薄昭的故事对唐高宗说：“当断不断，反受其乱。安危之机，间不容发。”
唐高宗到底没有斩杀长孙无忌，但免去了长孙无忌的官爵，流放到黔州（今四川彭水），准许按一品供给生活费用，算是对娘舅的照顾，也是对当年为其争取帝位的报答。至于长孙无忌的儿子和宗族，则全被株连，有的被流放，有的被杀。数月后，唐高宗又命许敬宗等人复核此案，许敬宗派中书舍人袁公瑜到黔州，逼迫长孙无忌自杀。长孙无忌遂自缢而死。
泽州刺史长孙顺德
长孙顺德（生卒年不详），长孙皇后的本家叔父。父亲长孙恺，隋朝时任开府。长孙顺德在隋朝时任右勋卫。他为逃避隋炀帝远征辽东的战役，从军中偷跑出来，躲藏到太原，得到李渊、李世民的热情接待。
当时国内群雄并起，盗匪丛生，各地郡县纷纷招募兵员，加强防御。李世民也以讨贼为名，指示长孙顺德与刘弘基等招募兵勇，一月之间，招回一万多人，在太原城外安营驻扎。不久，李渊杀死隋朝派驻太原的监视官王威、高君雅，起兵自立，号称义兵。任长孙顺德为统军。此后，他便带领部属随军征战。
在李渊以太原、晋阳为根据地逐步向外扩张势力的初期，长孙顺德参加了大大小小许多战役，平霍邑、破临汾、下绛郡，每次作战都勇当先锋，斩将陷阵，多有军功。后与刘文静一起攻击隋将屈突通时，在潼关（今陕西潼关）连战连胜，屈突通败逃洛阳，长孙顺德穷追不舍，直到桃林将屈突通生擒，带回京师。后又扫清陕县（今河南省西部）境内的匪众。李渊即位后，拜为左骁卫大将军，封薛国公。
武德九年（626），在玄武门事变中，长孙顺德与秦叔宝等人共同打击李建成的余党。唐太宗李世民即位后，封食邑一千二百户，又特赐宫女。唐太宗命他宿卫皇宫。
长孙顺德发现一些仆役们联合偷盗宫中财宝，这是死罪，但是长孙顺德接受了这些人给他的贿赂——一些丝绢和金银，他便将此事压下，放过了这几个人。这件丑闻终于暴露出来，被宫廷大臣及奴仆知道了。于是太宗对近臣说：“顺德论身份是外戚，论功劳是开国元勋，地位高，爵禄厚，可以说富贵到家了吧。如果能多看些古今典籍，从中吸取教训，引以为鉴，以自己的言行为人民作出榜样，朕会与他一起共同享用国库，他怎么竟然不守气节不顾名誉，搞出贪污受贿的丑闻呢？”应该将顺德下狱治罪，但是太宗思量再三，念及他的功劳，不忍心问罪，反而在宫殿上当众赐给他几十匹丝绢，对长孙顺德使用他发明的“疗法”。大理少卿胡演不懂得什么“疗法”的奥妙，问道：“顺德贪赃枉法，罪不可恕，怎么又赐给他丝绢呢？”太宗回答说：“人是有灵性的，给他这点绢对他来说胜于刑罚。如果他仍然不觉得惭愧，那就像禽兽一样了，已经是禽兽了就更没有必要杀他了。”
可惜长孙顺德不领受太宗这份好心，把皇帝的“好生之德”误解为优柔寡断。不久，他与大臣李孝常图谋不轨，终于被革职。过了一年，太宗浏览功臣图时看到了顺德的画像，产生怜悯之情，便派宇文士及去看望他。只见长孙顺德精神颓废，一副醉态。有人议论他活到头了。太宗又召拜他为泽州刺史，并恢复了他的爵位、食邑。
