计划制定好之后, 堵胤锡也和何滕蛟分别率军出击。在六月上旬，堵胤锡带领着李赤心、高必正、李友、贺篮等人，率六万大军向荆州发动了进攻。
荆州的清军守将郑四维本来大顺军将军刘芳亮的部下，后随荆州防御使孟长庚镇守荆州，在清军第一次南侵时，杀了孟长庚，投降了清军，因此心里也清楚，一但荆州城破，李赤心、高必正决不会放过自己，因此也在荆州城中加固防守，并派人向佟岱求救。
但这时何滕蛟、章旷己率领八万人马，进驻岳州，并命马进忠、王允才、卢鼎、王进才四将进军临湘、兵锋也直逼武昌府。而这时佟岱手下仅七八千人马，守住武昌就巳是万事大吉了，那些还有兵力去救援武昌府。
而就在这时，耿仲明和韩岱率领清军，来进取湖南之地。清军的总兵力约有五六万多人，其中耿仲明部有四万左右，韩岱部有一万五千。
清军的大军才到九江，耿仲明和韩岱就收到了何滕蛟、堵胤锡进取武昌的消息。两人也决定留下大军辎重慢行，然后亲率一万人马，轻装出击，先救援武昌，再救援岳州。
这时何滕蛟正坐镇岳州，踌躇满志，还想着不等堵胤锡，自己抢先攻下武昌，好独占收复武昌的大功，因此命黄朝宣进取嘉渔、张先璧进取蒲圻，但黄、张二将出了岳州之后，都驻军在武昌府和长沙府的交界一带，逗留不进。何滕蛟连催了三次，两人才免强进军，到达陆水南岸，借口寻找船只渡河，又停了下来。
结果这一拖延，耿仲明和韩岱率领的援军也赶到武昌，而驻守武昌的佟岱也率领五千人马，与他们合兵南下，迎击何滕蛟部。而黄朝宣、张先璧一听说清军的援军赶来，那里还敢再陆水边停留，赶忙撤回临湘。驻守临湘的马进忠、王允才、卢鼎、王进才四将一见黄朝宣、张先璧逃回，也立刻弃城而逃。竟然连岳州都不进，只是派人进城向何滕蛟通报清军的援军己到，军势强大，不可力敌，然后绕城向南逃窜。
见明军不战而逃，清军也立刻分兵，韩岱率五千人马，去救援荆州，耿仲明和佟岱带一万人马，去进攻岳州。
这时何滕蛟在岳州一带，还有六万人马，如果能够极时稳住军心，鼓舞士气，完全可以和清军一战。但黄朝宣、张先璧、马进忠、王允才等人的仓惶逃跑，也弄得何滕蛟、章旷不知所惜，刘承胤、曹志建、郝摇旗等人见主将张惶失措，也都无战心，立刻带领各自的军队，向长沙撤退。不到一天的时间，岳州的军队就散了近半。而何滕蛟、章旷也没有办法，自好放弃岳州，退回到长沙去，而且也没有派人去通告堵胤锡一声。结果清军几乎兵不血刃，就占领了岳州。
在另一路，堵胤锡和李赤心、高必正等人正在向荆州发动猛攻，但荆州城墙高厚，虽然清军的兵力不足，但郑四维下令征集城中百姓护城，并拆毁数百间民房，做为守城之用，因此忠贞营连攻了三天，拆兵七千余众，依然还无法攻下荆州城。
在六月十二日，韩岱率领五千人马，也己经赶到了荆州，而堵胤锡和李赤心、高必正等人对此还一无所知，仍然计划如何指挥部队攻下荆州。
于是韩岱在当天夜晚，向忠贞营发动进攻，而忠贞营对此毫无防备，猝不及防，顿时大乱起来，而郑四维也带军从荆州城里杀出，结果忠贞营被清军打得大败。在混战之中，忠贞营被清军杀散，堵胤锡堕马折臂，被部下救起之后，退回到常德驻守。李赤心、高必正向西撤退。退到夷陵一带隐藏，而李自成的三弟李孜、张鼐、李友、吴汝义等人，在彝陵口带领部众五千余人向清军投降。
至此何滕蛟、堵胤锡收复湖北的计划不仅彻底失败，而且前期辛辛苦苦整编、聚集的十几万大军，也损失了大半。只是现在韩岱、耿仲明的大军未到，兵力不足，因此才暂时收军，没有乘胜追击。而何滕蛟、堵胤锡也只得继续驻守崇徳、长沙，再也无力向清军发动进攻了。整个湖广的局面，也被清军扭转过来。
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就在耿仲明、韩岱部的清军在湖南挫败了明军对武昌的进攻，另一路由尚可喜、觉罗巴哈纳率领的清军在江西也进展得十分顺利。
尚可喜、觉罗巴哈纳部清军约有六万五千余众，其中尚可喜部有四万五千多人，觉罗巴哈纳部约两万多人，不过觉罗巴哈纳所带的军队，其本都是满汉八旗，以及三大营、绿营的军队，只有少数随行的跟役、包衣，同时还有三十门火炮，二千火铳兵。
在前期南下的过程中，清军己经攻占了江西北部的鄱阳湖沿岸的九江、南昌、饶州、南康、瑞州等地区，尚可喜、觉罗巴哈纳也分兵两路，分別进取抚江和广信两地，然后会师于建昌府。
江西是福州西面的屏障，因此朱聿键也不敢大意，任命万元吉为江西总督，坐镇赣州，以加强守御。同时又任命刘广胤为江西巡抚，协助万元吉督理军务，同时又命各地出军火速增援。御史陈荩从云南召募来的滇将赵印选、胡一清部五千精兵；两广总督丁魁楚派来了童以振、陈课部四千人；大学士苏观生也遣发的广东兵六千多人，加上原江西赣州守将吴之蕃、张国祚部，和武英殿大学士杨廷麟等从雩都调来的，受抚阎罗总四营头张安等部，明军右江西也聚集了五六万大军。论人数并不在清军之下。同时朱聿键还派人到杭州，请求商毅出兵，从侧翼夹击清军。
但朱聿键也十分清楚，明军是由各路人马拼凑起来的乌合之众，绝不是清军的对手，而商毅远在浙江，最多只能出兵牵制一下清军，也解不江西之危，因此只能寄希望于郑芝龙能够出兵，支援江西。
但郑芝龙却找出种种借口，一再推托出兵。在朱聿键的一再训令下，才不得不派永胜伯郑彩带兵出杉关，驻守江西建昌府，命郑鸿逵出兵进驻仙霞岭，救援广信府。但郑彩、的人马到达杉关之后，却按兵不动，无论监军给事中张家玉怎样催促，他一概置之不理。
结果清军杀到之后，各路明军果然不堪一击，被清军杀得纷纷溃逃，还有一些明军根本就是不战而退。清军一路势如破竹，连续攻取了抚江、广信、临江、建昌等地，整个江西中部，都己被清军所占，而且兵锋己经到达了福建省的边界。
而驻守在杉关的郑彩听说清军杀到，立刻弃关逃，一直退到浦城。而且郑鸿逵也放弃了仙霞岭，退回到建宁府。而清军也乘势进军，攻占了福建邵武府。
隆武帝闻迅之后，也勃然大怒，下旨痛诉郑鸿逵和郑彩不战自逃的行为，并将郑鸿逵由太师降为少师，又削去郑彩的伯爵爵位。
朱聿键是南明各君中最有进取心的一个，在继位之后的意向也是以恢复明室为己任，但郑芝龙并没有这种雄心壮志，他只是希望固守自己在福建、广东的势力范围，割据一方。拥立朱聿键为帝，也只是想借隆武朝廷的名义，为巩固自己在福建、广东地区的势力取得合法性而已。当然也有借皇帝的名议，号招南方，抵抗清军，保住福建、广东之地的用意，因此在拥立朱聿键之后，郑芝龙还儿子郑成功出使杭州，和商毅达成攻守同盟，也是保住福建、广东的一种举动。
但郑芝龙的这些做法，是建立在清军要进攻福建、广东的基础上，对守住南方的其他地区，并没有兴趣。而在洪承畴一到南京，就派遣招抚福建黄熙允和郑芝龙连糸，并以同乡的身份，劝说郑芝龙向清廷投降。黄熙允带着洪承畴的信，到达福建面见郑芝龙，表达了洪承畴的意思。郑芝龙也不禁大为心动，不过他也不敢轻信清廷，只是把黄熙允好好招待一番，让他返回南京。
黄熙允回到南京之后，洪承畴也知道郑芝龙有归降之意，于足在清军进攻江西的时候，洪承畴再次派黄熙允去福建，这一次还带去了多铎的信，表示只要郑芝龙归降，可以封为王爵，位于吴、孔、耿、尚等人并列。
对于封不封王，郑芝龙到并不在意，他看中的是实际的利益，也就是要割据福建、广东，继续经营自己的海外贸易。不过继然清廷开出这个条件，也说明清廷确有诚意，大家可以淡一谈。因此郑芝龙也给多铎回了一封信，隐晦的表示了自己的意愿。而为了表示自己的诚意，才没有出兵救援江西，同时也让出仙霞岭，让清军进入福建。
