集10万兵力北伐的国民革命军分三路，分别向盘踞在湘、鄂、闽、浙、赣几省的军阀吴佩孚、孙传芳进攻。郭沫若是随向两湖一路进军的部队行动的。他们这支政治部队约有千人，管随军宣传鼓动、组织祝捷的日常工作，还要分管军事行动以外的一切政治工作及地方工作。郭沫若充分发挥了他那支笔杆的力量，他这时也真的成了“标语人、口号人”。
北伐进军的军事行动可谓势如破竹，所向披靡。战事的发展十分顺利，政治部每天的工作几乎都是在迅疾的行军中进行的。从广东到长沙，郭沫若都是一路步行，从长沙出发时才给他配了马匹。不过因为骑术不好，他的马不是用来驮行李，就是让给别人骑。进入湖北境内的行军路线多是崇山峻岭，天气又热，郭沫若却照样跑得精神抖擞。他还常常为部队打前站，找休息和宿营的地方。抽空他给安娜写了一封信，信上说：“我是异常的顽健，连自己都出乎意外。”
北伐军攻打到武昌城下的时候，遇到了敌军凭借城墙作工事的顽强抵抗，几次进攻都未能攻克。政治部的人一部分被派往四乡征集梯子，一部分留在前线扎云梯，郭沫若亲手扎了三四架云梯。9月5日的又一次攻城行动，郭沫若率政治部的人上了最前线。在这次战斗中，俄国顾问的翻译纪德甫被敌军的枪弹击中，郭沫若亲自为他验伤，取出已经炸裂为三的子弹头。纪德甫终因失血过多不幸身亡，郭沫若特意为这位战友作悼诗四首。
10月10日，正当汉口军民集会纪念辛亥革命15周年之际，武昌城终于被攻克。与此同时，另两路北伐军也取得了节节胜利，国民革命军已经控制了长江中下游广大区域。这时，已经兼任总司令部汉口行营主任和湖北省政务主任委员的邓演达，无暇再管总政治部的工作，遂由他提议，任命郭沫若为总政治部副主任，军衔中将。
11月初，北伐军在江西战场打败了孙传芳的主力，连克南昌、九江。蒋介石把总司令部设在了南昌，郭沫若奉命往南昌主持总政治部在南昌分部的工作。
蒋介石颇为器重郭沫若的才气，想把他拉拢为亲信，所以对郭沫若总是摆出一副礼贤下士的姿态。每次郭沫若去总司令部，蒋介石都会起身迎送，而不是像对待其他部属那样。总司令部设有国民党特别党部，郭沫若与张群、陈公博、陈立夫等几个蒋介石的亲信同为执行委员。蒋介石经常要郭沫若为他起草讲话稿，次数多了，郭沫若不胜其烦，向蒋推荐了陈布雷。
南昌地方本就不大，又驻扎了许多部队，就像个大兵营似的。
蒋介石的夫人陈洁如来南昌探亲，蒋发愁让夫人怎么打发在南昌的日子，于是想到郭沫若，请他陪陈洁如在南昌参观游览，毕竟南昌还是有些古迹的，而政治部又有文化人，男男女女唱歌跳舞，夫人在南昌的日子不至枯燥无聊。
后来蒋介石又私下任命郭沫若为他的总司令部行营政治部主任，并许诺将来将长江下游的几省都交给他管辖。那时，身为国民革命军总司令的蒋介石，与从广州迁到武汉的国民政府之间的矛盾已经很深了。然而，郭沫若并非趋炎附势之辈，他对国民革命有自己的认识。
进入1927年，随着北伐进军的战果不断扩大，蒋介石逐渐抛去了革命的外衣，露出了他代表大地主、大资产阶级利益攫取中国统治权力的真正目的。他在赣州唆使流氓地痞制造事端，杀害了赣州总工会委员长；在九江雇佣暴徒捣毁了国民党左派掌握的市党部和总工会；在安庆制造了袭击各民众团体的安庆惨案。郭沫若开始还被蒙在鼓里，后来从蒋介石手下的一个心腹那里得知了事情的真相，他敏锐地觉察到蒋介石已经背叛了国民革命。
3月30日，郭沫若化名从安庆回到南昌，住进第二军党代表朱德的家中。次日，他奋笔疾书了《请看今日之蒋介石》一文，公开揭露了蒋介石背叛革命，背叛民众，成为一切反革命势力的中心力量的真正面目。这是一篇讨伐蒋介石的檄文。
也正是从这时起，中国共产党人对于郭沫若给予了特别重视。周恩来在上海第三次武装起义特别委员会会议上首次提出，在民众方面，推举郭沫若为知识分子的领袖。
5月6日，蒋介石在南京把持的国民党中央批准总司令部特别呈文，以“趋附共产”为名，开除郭沫若国民党党籍，并严令通缉。10日，南京国民政府也向各省、各军、各总部发出了对郭沫若的通缉令。
7月，宁汉合流，汪精卫的武汉政府与蒋介石的南京政府走到了一起，屠杀共产党人，屠杀革命群众，轰轰烈烈的大革命被葬送了。
郭沫若也面临到自己人生旅程中必须做出一个重要选择的时刻。
中国共产党人并没有被吓倒，被征服。8月1日，由周恩来任前敌委员会书记，共产党人在南昌组织了北伐军三万余人的武装起义。
武装起义完全是由中国共产党人策划和领导的，但起义部队的主体是张发奎的第二方面军，所以从策略上考虑，武装起义仍然打着国民党的旗号。起义之时，即召开了一次国民党部分中央委员及各省区特别市、海外各党部代表联席会议。会议发表宣言表示要继续革命，选举组成中国国民党革命委员会。这个委员会的核心机构是一个主要由国民党左派人士组成的七人主席团：宋庆龄、邓演达、谭平山、张发奎、贺龙、恽代英、郭沫若。郭沫若同时被任命为宣传委员会主席、起义军总政治部主任。
因为8月1日的军事行动是比原定计划提前了的，所以郭沫若未能赶上，他当时还在九江张发奎部队驻地。张发奎是第二方面军的总指挥，郭沫若任该方面军副党代表兼政治部主任。
8月3日，南昌起义的消息传来，张发奎与郭沫若商量部队的去留。张发奎也是革命委员会公布的主席团成员，但他不准备参加起义军，遂与郭沫若商量好，解散政治部，人员不作留难，并以礼遣送。
他邀郭沫若一起去日本，郭沫若婉言拒绝了，坚决表示要去南昌。当天，他就与李民治、阳翰笙、梅龚彬几位中共党员动身前往南昌。
南浔铁路因为南昌的军事行动已经中断了行车，在九江车站，郭沫若他们得到铁路工人的热情帮助。几个工友自告奋勇用两辆手摇扳道车送他们去南昌。工友们很卖力气，但是以手摇作动力毕竟很吃力，所以每隔二三十分钟就得换班。这时，只要车上的工人一招呼，就会有沿线道班的工友上来替换。看到这种情景，郭沫若从心里敬佩工人阶级的力量。
涂家埠是南浔线中间的一个大站，郭沫若一行到达此站后准备与南昌方面电话联络，不料却遭遇从南昌溃退下来的程潜、朱培德部散兵的袭击。所幸人员并无伤亡，但行李被抢劫一空，最让郭沫若痛惜的是他在北伐途中所记的几本日记都丢掉了。
没有了行李，车行的速度倒是快了起来，4日晚，郭沫若一行到达南昌。由贺龙的部队接进起义军指挥部，他们在这里见到贺龙、周恩来等人，周恩来当即将随身携带的一套蓝布军装送给郭沫若。得知起义部队凌晨即将出发，郭沫若庆幸他们终于赶上了。
起义军指挥部所在的旧总督署，曾经就是蒋介石的总司令部，半年前，这里是郭沫若经常出入的地方。如今却物是人非。
5日凌晨，起义军举行了进军广东、发展革命、再行北伐的誓师大会，随即出发南下。起义军一路全靠徒步行军，经临川、宜黄、广昌到达瑞金，在瑞金休整了两天。周恩来找到李民治商量，由他们二人做郭沫若的入党介绍人，随即为郭沫若，还有贺龙，举行了入党仪式。
起义军选择南下广东，在策略上说是一个失误，而且革命的形势已经与北伐开始时大不相同，所以起义军的处境越来越困难。10月3日，革命委员会在流沙召集将领会议，周恩来总结了此次南征的行动。会议做出决定，武装人员退往海陆丰，革命委员会成员则去掉国民党头衔，分散到各省活动。会议尚未结束，敌军的追兵即已接近流沙，于是部队马上出发往云陆行进。但路上还是与敌军遭遇而战，队伍终至流散。
郭沫若在与部队失散后，由当地农会干部做向导引路到达神泉。
这里是个出海口，他决定先经海路去香港，然后再往上海。当地的农会主席在把他送上船后，留给他一句临别赠言：“大家努力吧，后会有期！”
