1939年10月11日，罗斯福任命了一批专家，其中包括经济学家亚历山大·萨克斯，他是一位爱好物理学的非军事人员，也是著名科学家阿尔伯特·爱因斯坦的朋友。
一天，萨克斯去拜访罗斯福，带来了爱因斯坦的一封信和另一位难民科学家利奥·西拉德的一份备忘录。这封信和备忘录警告说，德国在核裂变方面取得了进展。开始，罗斯福对这个神秘的领域一无所知，而且有别的心思，所以对此漠不关心。萨克斯担心，罗斯福可能把这些信件扔在一边，不加以仔细研究，因此坚持大声朗读一遍。爱因斯坦在信中说：“这种新的现象还可能导致制造炸弹，可以想象，一种威力极大的新型炸弹可能会制造出来。”这引起了罗斯福的好奇心，他说：“萨克斯，那么你们追求的就是保证纳粹不把我们炸毁呀！”
“正是这样。”亚历山大·萨克斯随即向总统介绍了如下的情况：今年1月，哈恩和迈特纳在柏林德皇威廉学院实现了铀235的核裂变。此后，在哥本哈根、在哥伦比亚大学以及美国的其他许多大学也进行了这种试验。释放出来的能量大得惊人，达到1亿至2亿电子伏特。科学家的研究工作现在已进展到不久可望实现连锁反应的地步。这意味着他们将能搞出一种释的能量，其威力几百万倍于当前所知道的一切东西。
“你说有多大？”总统问道。
“1千克纯铀235的威力相当于2万吨TNT。”
罗斯福在脑海里急速探索这几句话的无穷含义。他按了一下电铃，总统军事助理沃森将军急忙进来。罗斯福说：“老爹，这儿有一项任务需立即采取行动。”于是萨克斯同国家标准局局长布里格斯博士之间建立了联系，一个协调核研究的委员会很快成立起来，由著名的军事和科学家组成。罗斯福聘请他的老友、哈佛大学校长詹姆斯·B科南特担任主席。
1941年12月7日，珍珠港事件爆发，这也成为美国加快研制原子弹的一个转折点。1942年6月，美国的原子弹研制计划正式开始，由于研制计划的总部开始设在纽约市曼哈顿区，因此原子弹研制计划也叫做“曼哈顿计划”。为提高效率，美国决定将所有分散在军队、大学和各实验室研制原子弹的单位联合起来，这种体制被称为“三位一体”制，陆军格罗夫斯少将被任命为工程总负责人，著名理论物理学家、有“原子弹之父”之称的奥本海默为技术总顾问，罗斯福还赋予该工程有“高于一切的特别优先权”。
1942年6月，丘吉尔、罗斯福总统在华盛顿会晤，决定两国联合研制原子弹，即把英国原来研制原子弹的“合金管计划”逐步融入到美国的“曼哈顿计划”，在此之前法国由于败降而逃亡到英国的一些物理学家比如居里等，也加入到了这个国际大科研队伍中来，因此这也叫美、英、法三位一体。
与此同时，罗斯福还命令空军组成一个秘密分队，主要任务就是用于执行“曼哈顿计划”。这支被命名为509大队的特殊航空部队于1944年12月7日组建完成，至1945年7月29日，509大队完成了一切战前训练和准备。
在罗斯福的直接关怀过问下，美国终于最早地生产了世界第一颗原子弹。
