由于宋庆龄在社会上享有崇高的声望，蒋介石一直想利用她，派人去软化她，可宋庆龄旗帜鲜明，坚持革命立场。在1927年7月，蒋亲笔写信盼望宋庆龄去上海，宋庆龄看穿蒋的用心，立即在汉口《人民论坛报》上公开发表《为抗议违反孙中山的革命原则和政策的声明》作为对蒋来信的答复。她在声明中说：“本党若干执行委员对孙中山的原则和政策所作的解释在我看来，是违背孙中山意见和理想的，因此，对于本党政策的执行，我将不再参加。”宋庆龄的声明是一篇充满生机的与国民党反动派断绝关系的战斗檄文。
1927年7月15日，汪精卫在武汉发动反革命政变，宁汉合流。汪精卫寻找种种借口，竭力煽动反共，宋庆龄拒绝参加汪精卫的反共会议。并且以国民党中央执行委员的身份，公开发表《声明》痛斥蒋介石和汪精卫是“曲解三民主义，毁弃三大政策，为总理之罪人，国民革命之罪人”。同时，还鲜明地支持人民大众和共产党人的革命斗争。
轰轰烈烈的大革命因蒋、汪集团相继叛变而宣告失败。宋庆龄为实现孙中山访问莫斯科的愿望和探求中国革命的道路，于8月中旬离开上海赴苏联访问。行前发表声明，表示坚持孙中山“联俄、联共，扶助农工”三大政策。
到莫斯科时，受到苏联各界人士的热烈欢迎。在莫斯科，她活动频繁，时而参观访问，时而会见苏联友人，并在百忙中应邀到莫斯科中山大学演讲。演讲中她要求中国学生努力学习，坚持孙中山革命的三民主义和三大政策。9月6日，宋庆龄在莫斯科发表声明，说明是代表孙中山和中国革命群众访问苏联。
在此前后，连续发表《向苏联妇女致敬》、《写给共产主义青年团的机关刊物＜青年一代＞》、《对塔斯社发表的声明》、《对列宁格勒＜真理报＞发表的声明》、《妇女与革命》、《青年与革命》等一系列声明与论文，表示对三大政策的忠诚。同月，为取得革命经验，与邓演达一道，由鲍罗廷陪同，离开莫斯科前往高加索农村调查研究，深入访问。
在苏联期间，宋庆龄与邓演达、陈友仁多次共商革命大计，总结经验教训，认为有必要成立临时行动委员会，作为革命领导机关，行使中央执行委员会职权，以挽救革命失败的局面，解决一切革命问题。11月1日，宋庆龄、邓演达、陈友仁联名发表《对中国及世界革命民众宣言》，指出蒋介石、汪精卫已成为“旧势力之化身，军阀之工具，民众之仇敌”；“蒋介石集团实为新军阀及土豪绅土地主及剥削农工分子集团。
《宣言》认为中国革命与世界革命息息相关，中国革命由广大工农群众发动，必能得到全世界一切被压迫民族的同情和援助。而中国革命的结果，“其政权主要的掌握在工农为中心的平民群众身上，其经济建设必然超越资本主义之毒害向社会主义前进。”《宣言》倡议组织中国国民党临时行动委员会，继续与新旧军阀作坚决斗争。
11月7日，宋庆龄冒着严寒和陈友仁一道应邀到莫斯科红场贵宾观礼检阅台上，参加俄国十月革命10周年庆典。
12月，曾被选为共产国际执行委员会主席团“名誉委员”的蒋介石（1926年春，联共中央政治局三月会议通过了接纳中国国民党为共产国际运动“同情党”的建议，因为当时，莫斯科对蒋还抱有幻想。后来，共产国际执行委员会便批准国民党以“同情党”的名义参加共产国际，并选蒋为共产国际执行委员会主席团的名誉委员）悍然决定同当时支持中国革命的苏联政府断交。
当时住在莫斯科的宋庆龄接到蒋电告此事，当即在莫斯科致电蒋介石，斥责并抗议蒋介石的这个决定，望他“悬崖勒马”，否则，将取消正准备回国的决定。12月18日，当蒋介石又给宋庆龄电报说她的电报和在俄国继续逗留不可能是自愿的，请她“速归”，以便“亲自而非被迫地陈述自己的意见”。
宋庆龄收到这份污蔑她的电报，怒不可遏，于23日再次致电蒋介石，驳斥其背信弃义的种种谰言。她说：“我们之间的分歧犹如一道鸿沟，你同苏联断绝关系，然而，你却完全无意同帝国主义列强断绝关系。不仅现在称为国民党委员会的这个机关已经成了帝国主义的同谋，而包括你在内的国民党首领们甚至同派到殖民地中国的讨伐军的头目们保持着密切接触。”她在电文中表示：“如果我回国的话，那也只是为了参加工农斗争。”“我将踏着革命的足迹继续前进，在这条道路上永不回头。”这表现了宋庆龄坚定的革命意志和威武不屈的革命精神。
后来，宋庆龄由莫斯科去了德国，住在风景如画的柏林附近，廖承志常去看她。期间，宋庆龄与邓演达、陈友仁常常一道商讨中国革命问题，一起研讨革命理论。宋庆龄在德国度过了一段愉快的日子。1929年5月，她接电归国参加孙中山的国葬仪式，为揭穿蒋介石的花招，宋庆龄在归国途中发表了一个声明，即《关于不参与国民党任何工作的声明》。她在《声明》中说：在国民党的政策不完全符合已故孙逸仙博士的基本原则之前，我不能直接或间接地参与该党的任何工作。已故孙逸仙博士的基本原则是：反对帝国主义侵略中国；与中国惟一的真正的朋友苏联密切合作；实现工农政策。
宋庆龄这一声明，使一些人十分烦恼。要知道，她和现政府有着亲密的血缘关系。她是蒋介石夫人宋美龄的姐姐，财政部长宋子文的姐姐，孔祥熙夫人宋蔼龄的妹妹。面对这种情况，宋庆龄仍然站在人民的一边接二连三地发表声明，这使蒋介石政府十分难堪。
宋庆龄回国参加孙中山的奉安大典。其间有不少说客来“规劝”她，劝她出来工作。但宋庆龄丝毫不为所动，她明确表示，毫无把她的名字和声誉借予国民政府或国民党的意思。她甚至于没有和她家的成员呆在一起。
宋庆龄参加孙中山国葬仪式后，由南京回到上海。在八一南昌起义两周年这一天，她发给柏林世界反帝大同盟一份电报。在电报中指出，“各被压迫民族已经组成一个反对帝国主义的阵线，而反动的国民党政府却与帝国主义分子联成一体，残酷地镇压广大民众”。“中国民众不怕压制，不受说谎宣传的迷惑，他们将只是站在革命的一边战斗，恐怖主义只是有助于把更广大的群众动员起来，并加强他们的决心去战胜当前嗜血成性的反动派。”
宋庆龄的电报，使蒋介石暴跳如雷，但宋庆龄是国母，慑于她的身份和在国际国内的崇高声望，蒋又不敢对她轻举妄动，只好扣押了电报，并派戴季陶当说客。1929年8月10日，戴季陶夫妇到宋庆龄在上海莫里哀路的寓所劝说宋庆龄。戴指责宋庆龄拍发的电报，让她遵守党纪，并说她口口声声呼唤和平却在造成歧义，劝她必须服从大多数人的意见，并希望她以后不要再发表宣言。
宋庆龄对此给以强烈的谴责和义正辞严的回击，并说惟一不让她说话的办法就是枪毙她，或监禁她。她说：“你们无论做什么事情，都要和我一样的光明，不要使用鬼祟的毒计，用侦探来包围我。”他们谈话的记录稿以英文发表在6月8日的燕京大学出版的《明日之中国》第一卷第十二期上。这次谈话充分显示出宋庆龄高尚的道德情操，矢志不移的政治立场和光明磊落的革命胸怀。
随后，宋庆龄再度到欧洲旅行，心却时刻关注着中国的革命形势。她常和何香凝等交谈中国革命前途问题，同时也谈德国革命的历史，直到1931年7月，宋庆龄接到母亲倪桂珍去世的消息，回国奔丧。
1932年，日本侵略上海，强占闸北，驻军起而抗战，爆发了一二八事变，宋庆龄主张积极抵抗到底。她与何香凝一道，冒着枪林弹雨，亲临前线慰问十九路军，用实际行动援助抗日战士，同时以世界反帝大同盟的名义呼吁世界名流和各界进步人士声援中国人民抗战。宋庆龄亲临前线，目睹抗日救国的部队给养不足，缺医少药，伤员护理没有办法解决，感到“自应各尽绵薄”。当即与何香凝筹划，杨杏佛相助请各界帮助，兴办一所国民伤兵医院。宋庆龄与何香凝、杨杏佛等以身作则，经常到医院去处理各种事务，穿着护士服，为伤员服务。在宋庆龄的爱国精神的感召下，四面八方的鼎力支持，一时中西名医云集，慰劳品源源不断，广大妇女参加护理，许多实际问题得到了解决。
同年12月，宋庆龄和鲁迅、蔡元培、杨杏佛等，在上海组成中国民权保障同盟，反对“攘外必先安内”的政策，掩护地下党的工作，营救爱国的革命的政治犯。这是“跟随全国反帝反国民党的工农劳苦群众一起前进”的一面红旗，中国民权保障同盟的目的与任务是：争取释放国内政治犯，反对目前到处盛行的监禁、酷刑和处决的制度。同盟首要的工作对象是大量的无名囚犯；予政治犯以法律的辩护及其他援助，调查监狱的状况，公布国内剥夺民权的事实，以唤起舆论的注意；协助关于争取公民权利，如出版、言论、集会和结社自由的斗争。该组织的最高执行机关是由正副主席宋庆龄、蔡元培和总干事杨杏佛等7人组成的中央执行委员会。该组织在北平等地设立分会。
1933年1月17日，上海分会成立，选出宋庆龄、蔡元培、杨杏佛三人为出席全国代表大会的代表。1933年3月18日，上海分会在八仙桥青年会举行同盟会员大会。决定以中国民权保障同盟上海分会名义参加国民御侮自救会，这个组织是3月8日在上海青年会成立的。那天，宋庆龄在成立大会上，发表演说，指出全国军队应开拔去抵抗日本帝国主义，保卫祖国；人民应当全部武装，组织人民自卫团；人民的民权应立即恢复，对革命分子的监禁酷刑与杀戮应立即废止；停止向中国苏维埃区进攻。
宋庆龄及其领导的中国民权保障同盟通过同国民党反动派的斗争，保护和营救了大批中共党员和反蒋爱国民主人士，为革命事业做出了重要贡献。
中国民权保障同盟从诞生那天起，就存在着正义与非正义，民主与反民主的斗争。这种斗争，有同盟与敌人的斗争，也有与同盟内“朋友”的斗争。宋庆龄始终站在正义和民主的一边。1933年2月1日，宋庆龄的英文秘书史沫特莱给胡适一封信和同盟的文稿，胡适接到后不但不执行同盟总部意见，还责怪同盟说孙夫人轻信政治犯的控诉，发表不负责的匿名稿件，并于2月5日，写信给《燕京新闻》编辑，完全否认国民党监狱里有虐待政治犯的事。对胡适的错误态度，宋庆龄进行了严厉批评。2月19日胡适又发表文章，违背同盟会章，反对同盟要求释放政治犯的主张，为国民党反动派张目。
宋庆龄等人以同盟组织名义打电报给胡适，让他公开更正，否则只有自动出会，胡适不但不公开更正，还想法取消了史沫特莱的驻华记者身份。于是同盟将其开除会籍。正如宋庆龄曾讲的：本同盟行列可以容纳一切真诚支持我们的斗争要求的人们，但是，那些帮助国民党政府压迫人民或为这种压迫辩护的人们，在本同盟是没有立足余地的。
宋庆龄领导的同盟还受到国民党的注意与破坏，国民党当局对同盟营救共产党人和爱国志士是很不满意的。1933年2月，国民党中央下令解散中国民权保障同盟。不仅如此，还在《社会新闻》等御用报刊上对同盟的成员进行人身攻击。甚至采取投寄恐吓信的手段，要同盟解散，否则，就要采取暗杀行动。宋庆龄、蔡元培、杨杏佛都收到过恐吓信，且被列进恐怖组织的黑名单之中。在白色恐怖严重的时刻，宋庆龄叮嘱杨杏佛“务须小心”。
由于宋庆龄在国内外人民心中的威望，国民党特务不敢轻易对她下毒手，便于1933年6月18日枪杀了杨杏佛。宋庆龄闻知亲密战友惨遭不测，异常悲愤。虽然当时白色恐怖的气氛非常严重，但她毫不畏惧特务的威胁，公开发表声明，揭露国民党反动派雇佣凶手进行暗杀的卑鄙行径。并亲自参加了在万国殡仪馆举行的杨杏佛的入殓仪式。革命同志被残酷地杀害了，但宋庆龄没有被吓倒，她决心踏着战友的血迹继续前进，勇敢地战斗，直到达到所应达到的目的。
在抗战中宋氏三姐妹再度合作，奔波在抗日前线。重庆谈判中她欢迎毛泽东来重庆，全国胜利前夕，毛泽东派邓颖超把她迎到北平，以便就近请教。
1934年，日本外务省发表四一七声明，企图把中国变成它的独占殖民地。这个声明发表的第三天，即1934年4月20日，中共提出《抗日救国六大纲领》，这个纲领经宋庆龄以中华民族武装自卫委员会筹委会名义签字公布。
1935年8月1日，中共中央发表《为抗日救国告全体同胞书》，即《八一宣言》，主张“停止内战，一致抗日”。宋庆龄立即与何香凝、柳亚子、经亨颐、陈树人以及于右任、孙科等率先响应，对抗日救国运动起了很大的推动作用。
《八一宣言》发表后，北平爆发了一二九运动。21日，上海妇女界在四川北路男青年会举行大会，声援北平学生的爱国运动，成立了上海妇女救国会，会后进行了声势浩大的游行，高呼“停止内战”、“成立抗日救国统一战线”等口号。27日，上海文化界救国会召开成立大会。大会通过《上海文化界救国会第二次宣言》，提出八项具体主张，宋庆龄积极支持这八项主张。紧接着，上海职业界救国会、大学教授救国会、国难教育社也相继成立。在此基础上，于1936年1月28日，上海各界救国联合会成立。
宋庆龄、马相伯、沈钧儒等当选为理事。该组织内部，实际组织工作和宣传工作大都是由共产党员钱俊瑞和徐雪寒等负责。在上海的抗日救亡运动轰轰烈烈进行之时，全国各地也出现许多抗日救亡组织。卓有远见的宋庆龄再次发挥其卓越的组织能力，与沈钧儒、邹韬奋在上海发起组织全国各界救国联合会。
1936年5月31日到6月1日，全国各地代表在上海召开成立大会，向全世界宣告：全国各界救国会正式成立，选出宋庆龄、何香凝、马相伯、邹韬奋等人为执行委员，章乃器负责宣传工作，沈钧儒负责组织工作。大会通过《成立宣言》和《抗日救国初步纲领》，与中共提出的建立抗日民族统一战线之政治主张一致，向全国各界民众呼吁组织救亡联合战线，要求国民党停止内战，实行抗日。
救国会成立后，大量募捐援助抗日部队，援助日本工厂工人罢工等。结果，国民党当局不但不支持，反而把它诬为“共党阴谋”扬言要取消救国会组织，逮捕救国会领袖。救国会负责人丝毫不退缩，他们在《救亡日报》上发表声明：“忠于宣言的每一句话，宁可坐牢，而不愿卖国。”此时，宋庆龄正因阑尾做手术住院，她闻讯带病写信慰问救国会的领导人。
