为了实现人在宇宙飞行的设想，科罗廖夫坚毅地向政府提出训练宇宙飞行员的请求，政府支持将载人飞船送入地球卫星轨道这一先进的科学设想。
国家宇航委员会很快成立了。科罗廖夫任委员会副主席兼飞行技术负责人。
1960年春季的一天，科罗廖夫第一次会见未来航天员全体20名队员。
科罗廖夫并没有过多地描述人在太空中漫步的惬意和妙不可言的景象，而是讲到工作的复杂性和种种困难。科罗廖夫的讲话富于鼓动性，他说：“我同你们承受了一项重要的，也可以说是勇敢的事业。第一颗人造地球卫星已经叩开了宇宙之门。现在是实现人飞向宇宙的问题。正如你们所知，我从单座宇宙飞船起步。你们中间将有人成为第一个飞向宇宙的人，去准备吧！不要吝惜气力和时间。你们不只是一项新的，而是最新技术的实验者。命运的安排正是如此，我们将有幸成为未知的宇宙世界的第一批行人。”
1960年5月15日，“东方”号宇宙飞船开始了它复杂的飞行里程。
8月19日，发射了第二艘宇宙飞船。在这只飞船中，有叫“松鼠”和“箭”
的两只狗，一些田鼠、家鼠、昆虫、植物和谷种以及某些微生物等随飞船作太空旅行。10月，第一批动植物顺利地完成飞行，从宇宙返回地球。
为了慎重起见，科罗廖夫并没有急于做人在宇宙中飞行的试验，而是又做了一次带小生物的试验。不料，意外的情况发生了。1960年12月发射的第三艘宇宙飞船未能返回地球。这艘飞船沿着极陡的轨迹下坠，在进入稠密大气层时烧毁了。
第三艘宇宙飞船飞行的轨道正是为人进行宇宙飞行而设计的。因此科罗廖夫的内心是十分痛苦的，他在为人进入宇宙担忧。
1961年3月9日，第四艘飞船开始试验。飞船的降落装置和各个主要系统都是重新设计的。飞船上搭载的试验动物有：一只名叫“切尔努什卡”的狗，一些老鼠、青蛙、豚鼠和其他生物学研究对象。在绕地球飞行一周之后，这是一次发射的飞船中最重的飞船在预定地点安全着陆。
3月25日，第五艘飞船进入地球轨道。舱内有一只叫“小星星”的小狗。
这艘飞船飞行了1小时45分。飞船技术设备、性能等再次被证实是良好的。
根据地面指令，第五艘飞船在预定地区着陆。
人们都还不知道，此时离加加林开始宇宙之行仅仅剩下18天了。
在载人飞船发射的前一天夜里，科罗廖夫在白杨林中静谧的小屋里，躺在办公室的躺椅上，四周静悄悄的，没有声响，犹如战场上激战前的寂静。
科罗廖夫无论如何也睡不着，不久前的争论又浮现在眼前：人该不该进入宇宙飞行？人能不能在宇宙中飞行？
许多人害怕迈出这一步。他们提出种种理由来阻止“冒险”：人能否承受发射时的超负载，在飞行的最初10分钟内人是否会由于失重而死亡？虽然一些动物已经进入宇宙，但是人能够承受太阳和银河辐射吗？降落时失控怎么办？座舱漏如何处理？密封航天服出了毛病后果将会如何？
科罗廖夫坚定不移地认为，人应该有义务进入宇宙。
1961年4月12日，是载人飞船起飞的日子。航天员加加林站在火箭下，向全世界人民这样说：“亲爱的朋友们，熟识的和陌生的人们，同胞们，各国和五大洲的人们！几分钟后，强大的宇宙飞船将把我送入那遥远的太空中。……此时此刻，我觉得我的全部生命是美好的瞬间，我过去的经历和过去所做的一切都是为了这个时刻。对一个人来说，参加一次新的发现是至高无上的幸福。”加加林平静地走进飞船座舱。
科罗廖夫伫立在发射场上，凝望天空，遥望草原，转视加加林，微笑着对他说：“从高空看我们的地球一定非常美。有福气的人啊！您将是第一个在空中那么高的地方看到地球的人。”然后话题一转：“无论是航天发射还是飞行都不是轻而易举的。你既要经受超负载，又要经受失重和我们可能预料不到的种种情况，不过要记住一点，我们智慧的全部力量将毫不迟疑地献给你。”
9时7分，在拜科努尔航天发射场，在科罗廖夫核定各方面情况准确无误后，发射指令长下达最后的命令：“升空！”一支有6个发动机的重型火箭起飞了。在末级火箭的顶端连着一个直径为23米的球形容器，这就是“东方1号”宇宙飞船。在球形容器中坐着世界上第一位航天员——前苏联空军少校尤里·加加林，当时他刚满27岁。
起初，加加林不断地与科罗廖夫保持着对话，人们心情异常兴奋。突然，对话中断了，人们心情焦急不安。待加加林的声音再次从飞船中传到地面，人们都松了一口气。
随后，全世界都收听到莫斯科广播电台播音员播出的塔斯社消息：“1961年4月12日在苏联本土，世界上第一只载人‘东方’号宇宙飞船进入了围绕地球的轨道。”
飞船在绕地球的轨道上总共飞行了108分钟，其中有89分钟加加林是在失重状态下度过的。他没有受到任何损伤而经受了人类历史上第一次试验。
加加林在宇宙飞船上报告说：“飞行正常，经受失重状况的情况良好。”
在绕地球飞行一周后，加加林安全地降落在莫斯科东南805公里的萨拉托夫州的斯梅洛夫科村。
科罗廖夫迎上前去，热烈地拥抱加加林，不断地说：“谢谢您！”“您为人们开辟了宇宙之路。”
加加林成为人类共有的英雄。当时，在世界几乎所有的报纸都登载了他的照片。世界各国的科学家纷纷发来贺信，一致认为：星际飞行时代已经成为现实。
科罗廖夫青年时的幻想变成了现实。
6月24日，在克里姆林宫，前苏联最高苏维埃主席团主席勃列日涅夫授予杰出的科学家、设计师和工程师科罗廖夫国家最高奖赏。命令说：“授予社会主义劳动英雄科罗廖夫·谢尔盖·巴甫洛维奇第二枚镰刀与锤子金质奖章，以表彰其为发展火箭技术，建造并顺利发射‘东方’号载人宇宙飞船所作出的特殊功绩。”
最高苏维埃主席团主席勃列日涅夫紧紧握住科罗廖夫的手并说：“衷心祝贺您，谢尔盖·巴甫洛维奇！很高兴授予您第二枚金质奖章。”然后把金质奖章佩带在科罗廖夫胸前。
科罗廖夫非常激动地对勃列日涅夫说：“我将尽一切努力不辜负祖国的崇高奖赏。尽我的一切力量，一切。”这“一切”两个字从科罗廖夫口中说出，包含了无比兴奋的激情和极其深刻的内涵。
1961年8月6日，航天员季托夫乘“东方－2”号宇宙飞船升空，并顺利着陆，他曾在太空停留25个小时。
1962年8月12日，航天员安德里扬·尼古拉耶夫和巴威尔·波波维奇分别乘“东方－3”号和“东方－4”号宇宙飞船完成了编队飞行。他们各自在太空中度过了94小时和71小时。
1963年6月14日，“东方－5”号发射升空，航天员是瓦列里·贝科夫斯基。6月16日，“东方－6”号在拜科努尔航天发射场起飞，航天员是前苏联女性公民，她叫瓦莲京娜·捷列什科娃，是一名少尉，她是进入宇宙空间的第一位妇女。“东方－5”号和“东方－6”号宇宙飞船也采取编队飞行方式。捷列什科娃在离开地面233公里的高空，环绕地球飞行48圈以后，于6月19日8时16分平安地在卡拉干达东北620公里的地方着陆，总共在宇宙飞行了70小时46分钟。捷列什科娃的飞行任务不仅要考察飞船的操作系统，更重要的是要研究宇宙飞行条件下妇女生理的变化。她返回地面以后各方面情况良好，后来还生育了一个女儿。
太空漫步
不论是男性公民还是女性公民都可以在宇宙飞行，但这并没有使科罗廖夫满足，他强烈地想自己亲自飞向宇宙。人们说他年纪已经太大了，他就提出设计师、工程师、科学家应当到太空中飞行，只有这样才能更好地进行各种试验和考察，推动对宇宙科学的研究。
1964年6月12日，“上升”号宇宙飞船升空，飞船由科学家和工程师弗拉基米尔·科马罗夫、康斯坦丁·费奥克季斯托夫和鲍里斯·叶戈罗夫驾驶。
6月13日，“上升”号在宇宙中飞行了一个昼夜，顺利地实现了软着陆。
