斯普鲁恩斯预感到一场空前的大海战已不可避免，即刻下达了攻占关岛的命令，同时又速从特纳手中抽调了8艘巡洋舰和21艘驱逐舰来加强米切尔的第58特混编队。留下7艘战列舰、3艘巡洋舰和14艘驱逐舰掩护塞班岛的登陆场。
18日黄昏，美舰队在战区海域发现了日本舰队。米切尔建议星夜西进，以便在19日凌晨与日舰交战。但是，斯普鲁恩斯在与参谋们讨论了一小时之后，决定不去迎击日舰队，命令中说，主要目标是“攻下、占领和守住塞班、提尼安和关岛”。
这时，小泽已把美舰队情况摸清，他一声令下，日航空母舰逆风疾驶，甲板上飞机的引擎发出雷鸣般的轰响，决战的时刻来到了！从8时30分至11时整，小泽舰队分4个波次，出动飞机300余架，对美舰队实施了4次空中打击。真可谓阵势齐整，规模空前！日本人沉醉在即将来临的胜利喜悦之中。
几个小时过去了，捷报却如石沉大海，军官们个个显得焦虑不安。到12时30分，第一攻击波的几架日机狼狈不堪地飞了回来带来了噩耗。原来，19日上午10时，美战列舰雷达在距离150海里的位置上搜索到进袭的日机，米切尔立即下令出击，300余架美舰载机紧急腾空，前往迎敌。激烈的空战随即在距离美航空母舰群90海里的空中爆发。一位美飞行员说：“日本飞机像树叶一样地往下落。”激战至10时57分，日机群已被打退，43架日机被美击落，美方仅损失数架飞机。
一波刚过，一波又起。30分钟后，规模更大的第二攻击波的128架日机又黑压压地出现在断云之间。美航空母舰“爱塞克斯”号飞行大队长D.麦坎普贝尔海军中校首先率机投入空战。他驾机一次又一次地冲进日机群，以猛烈的炮火，击落4架日机。其他美战斗机队员也不甘示弱，舍生忘死地参加了攻击。激战正酣时，竟有15架日机同时中弹起火，其残骸如同燃烧着的火炬一样坠入大海。日机只有31架得以生还。
而后第三攻击波的47架日机27架被击落，第四攻击波的82架日机共损失73架。
在激烈的空战中，斯普鲁恩斯也从未放松过对关岛和罗塔岛日本机场的监视，他曾三次派舰载机将机场炸得坑坑洼洼，使其无法使用，停在机场上的日机大部分被炸毁。
这次马里亚纳海空战持续8小时，美军出动300多架战斗机，只有23架被击落，6架失踪。日本先后出动373架飞机，仅有130余架逃离战场。另外，关岛的岸基飞机损失50余架，加上随日本航空母舰沉没的飞机，仅6月19日一天，日机共损失315架。
不仅如此，在这次战斗中还有另外精彩的一幕。19日上午8时许，美潜艇“大化鱼”号意外地发现一个令人垂涎欲滴的猎物——小泽的旗舰，日军新型装甲航空母舰“大风”号。其标准排水量为3.2万吨，舰长253米，宽28米，约载100架飞机。日本海军吹捧它“是一艘不沉的航空母舰”。
当时，日机正一架接一架飞离甲板，前往攻击美舰队，突然，“大风”号上的观测兵发出惊恐的喊叫：“发现敌人潜艇！”只见一架潜望镜在海面上划开“人”字形浪尾，向“大风”号逼近，并不失时机地采用大扇面射击角度，连连发射了6枚鱼雷，然后迅速下潜。第6枚鱼雷终于准确地击中“大风”号的燃料舱。“大风”号初时仍能继续航行，后因进水太多而逐渐倾斜。中雷后6小时，“大风”号突然发生了惊天动地的内部大爆炸。15时32分，“大风”号沉没。
与此同时，美潜艇“吉奇”号也在追猎一个大目标——饱浴战火的大型航空母舰“翔鹤”号。“翔鹤”是参加偷袭珍珠港海战的“老兵”。该舰1937年动工，1939年下水，1941年8月服役，排水量为25675吨，载96架飞机，是日本当时3艘最大的航空母舰之一。
当美潜艇“吉奇”号发现“翔鹤”号之后，便从水下向其接近，抢占有利的攻击阵位。隐蔽地向“翔鹤”号发射了鱼雷。3枚鱼雷命中，巨爆声此起彼伏，大火向四处蔓延，舱室淹没，舰首开始沉入水中。19日15时01分，该舰也葬身马里亚纳海底。
眼见机舰损失惨重，日本前卫司令贾田中将向小泽建议迅速撤退，小泽不同意，坚持要在20日补充燃料继续攻击。不料事与愿违，20日下午，日舰与油船会合时发生混乱，加之美舰队逼近，结果，在风声鹤唳之中，没有一艘日舰能加足燃料。
双方僵持到20日晚，米切尔首先下达了攻击命令。美机要往返700余海里的航程，这是俯冲轰炸机和鱼雷机的极限，但美军飞行编队还是立即出战，并在此次出击中沉重地打击了小泽编队航空母舰，日舰队又损失了65架飞机。美机返航时均已燃料耗尽，飞机一架架地掉在海里，坠毁80余架，丧生49人，其损失是刚刚结束的那场空战的4倍。
美舰由于忙于搭救伤员，耽误了较多的时间，已不可能对日舰再采取行动了。马里亚纳大海战就此结束。
这是太平洋战争中的一场最大的航空母舰之间的决战，日本参战的9艘航空母舰被击沉3艘，另有3艘受伤，日军总共损失了380余架飞机。美国方面的损失，据日大本营发表的公报声称：击沉或重创美航空母舰4～5艘、巡洋舰1艘，击落美机160架，而实际上美方仅有4舰受伤，并无一艘沉没，损失飞机106架。
经此一战，美海军掌握了马里亚纳的制海权和制空权。之后，美舰载、陆基飞机和战舰支援在塞班岛登陆的美军。
而在此时，在塞班岛上，美军地面部队迅速向北部推进。日军龟缩在洞穴里和地下防御工事里负隅顽抗。到6月底，日军粮尽，只好以草根树皮充饥。7月初，日军弹尽粮绝。
6日上午10时，日本中太平洋舰队司令、偷袭珍珠港的前线指挥官南云忠一海军中将和第43师团长斋藤义次中将自杀。斋藤在剖腹之前向残存的日军发布最后一道命令：全体官兵在临死前，每人要“结束7条性命来报效祖国”！7日凌晨，残存日军执行已故将军的最后一道命令。在一片喊杀声中，漫山遍野的日本兵像一群受惊的牛群，扑向美军第27步兵师的阵地。挥舞着军刀的军官们全然不顾机枪的扫射，带头拼死向前冲，连伤病员也拄着拐棍，一跛一瘸地往前冲。最后，由伙夫、打字员和基地人员拼凑起来的几个排也冲过去送死。8日上午，美军调来了推土机，挖了一个大坑，埋下4000多具死尸（日本史料为3000多人）。有组织的抵抗就这样结束了。
但惨剧还在后面。数以千计的日本平民和幸存的日军隐藏在塞班岛北岬的山洞里。美军通过扩音器用日语向他们喊话，劝他们投降，但千呼万唤不出来。他们误以为美国人会把他们杀光。7月9日，他们进行了惨绝人寰的大规模自杀：妇女和小孩从800英尺高的山崖上跳下大海，士兵们拉响手中的手榴弹，母亲们抱着婴儿从悬崖上跃入水中，宁死不当俘虏。
在塞班岛争夺战中，日本军民有5万多人死亡。美军伤亡1.65万人，其中3400人阵亡。英美史学家认为，这是美国在太平洋上代价最高的一次战役。
在占领塞班岛之后，美军便对提尼安岛进行了两周的炮击和轰炸。7月24日，美国海军陆战队第2和第4师开始登陆。31日夜，完全占领了提尼安岛，总共伤亡400人。
美军夺回关岛（1898年美西战争后，美军占领了关岛）的战斗费时较多。关岛较大，长28英里，宽4至8英里不等。地势崎岖不平，一带山峰构成了理想的防御屏障，日军防守甚严。美军登陆之前，海空军对关岛进行了13天持续系统的炮击和轰炸。到7月中旬，美军轰炸关岛的飞机约为5500架次，海军发射的炮弹约为1.85万发。仅7月19日这一天，美机就向关岛投弹727吨，发射火箭147枚。两周的火炮摧毁了日军大部分炮垒，日守军士气沮丧。7月21日，美国两栖作战部队新编第3军在关岛登陆。经过一周的激战，美军在关岛升起了美国国旗。8月10日，美军宣布占领关岛，重新夺回了这块属地。但日军散兵游勇的零星抵抗持续了一年以上。最后一名日本士兵直到1972年才投降。
马里亚纳群岛被视为日本在太平洋上的防波堤，美军突破这道防堤之后，就切断了日本同加罗林群岛的联系。同时，美军取得了后勤基地、潜艇基地和空军基地，为此后海空军作战和直接轰炸日本本土创造了非常有利的条件。
