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第6章 病毒感染性疾病(2)

小儿病毒性肝炎的特点:小儿黄疸型肝炎以甲型肝炎为主,小儿肝炎起病较急,黄疸前期较短,消化道和呼吸道症状较明显,肝、脾肿大较显著,多数患者病情较轻,病程较短。婴儿肝炎的病情常较重,发生急性重型肝炎的机会较多。由于小儿免疫反应较低,感染HBV后多不表现症状而成为隐性感染,并易成为无症状HBsAg携带者。

老年病毒性肝炎特点:60岁以上老年肝炎的发病率较低,但临床上常为黄疸型,并以淤胆型多见,病程较长,合并症也较多,重型肝炎比例较高,预后较差。

【实验室检查】

(一)肝功能检查

⒈血清酶的检测

(1)血清转氨酶:有多种,用于肝功能检查是以丙氨酸转氨酶(ALT),原称谷氨酸丙酮酸转氨酶(GPT)为最常用,是判定肝细胞炎症速度的重要指标。急性肝炎患者在黄疸出现前3周即开始升高,直到黄疸消退后2~4周恢复正常。慢性肝炎患者病情活动进展时ALT升高。重型肝炎时由于大量肝细胞坏死,ALT随黄疸迅速加深反而下降,出现酶-胆分离现象。ALT能反映肝细胞的炎症活动程度,在通常情况下,ALT能反映肝细胞的炎症活动程度,在通常情况下,ALT在正常值上限3倍以内为轻度,3~10倍为中度,高于10倍为重度异常。

天门冬氨酶转氨酶(AST)原称谷氨酶草酰乙酸转氨酶(GOT)在肝细胞炎症时亦升高,其诊断意义稍次于ALT。

(2)血清碱性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)在肝炎时有不同程度的升高,ALP明显升高用于梗阻性黄疸的诊断。γ-GT在酒精性肝损害和肝癌时也可升高。

(3)血清胆碱酯酶随病情增重而降低,有重要诊断价值。

⒉血清胆红素和尿胆色素检测黄疸型肝炎及部分肝硬化患者血清直接和间接胆红素测定均升高,但前者幅度高于后者。血清胆红素是判定肝损伤程度的重要指标之一。急性肝炎早期尿中尿胆原增加,黄疸期尿胆原和尿胆红素均增加,在梗阻性黄疸时尿胆红素强阳性而尿胆原可阴性。

⒊血清蛋白的检测慢性肝炎和肝硬化时常有血清白蛋白减少和球蛋白增加,形成白蛋白/球蛋白(A/G)比值下降,甚至倒置。血清蛋白电泳分析有相似的诊断意义。

⒋凝血酶原时间检测凝血酶原时间比正常对照延长1倍以上或凝血酶原活动度≤40%时提示肝损伤严重。

(二)肝炎病毒标记物检测

⒈甲型肝炎常见酶联免疫吸附试验法(ELISA)或放射免疫(RIA)法检测抗-HAV,当血清抗-HAVlgM阳性时提示为HAV现症感染。抗-HAVlgG阳性时则表示既往有HAV感染,现已产生免疫。用分子杂交法或聚合酶链反应(PCR)法可从粪便中检出HAVRNA。

⒉乙型肝炎常用ELISA法或RIA法检测。

⑴HBsAg与抗-HBs:HBsAg阳性表示存在现症HBV感染。如果有HBV的S区基因变异时,HBsAg可呈阴性。抗-HBs阳性表示对HBV已产生保护性免疫,阴性时说明对HBV易感。

⑵HBeAg与抗-HBe:HBeAg阳性是HBV复制活跃与传染性强的指标之一,持续阳性时易转为慢性肝炎。抗-Hbe是HBV感染时间较久,病毒复制减弱和传染性减低的指标,但也有可能是HBVDNA与宿主DNA的整合,并长期潜伏于体内的一种现象。

⑶HbcAg与抗-HBc:HbcAg是HBV的主体,阳性时是HBV存在的直接证据,但用一般方法不易在血液中检出HbcAg。抗-HBclgM阳性提示是HBV的现症感染。低滴度抗-HBc阳性提示既往曾有HBV感染,高滴度抗-HBc阳性则提示仍有HBV较低水平的活动性复制。

⑷HBVDNA:定量检测对判断病毒复制程度、传染性大小、抗病毒药物疗效等有重要意义。HBVDNA检测方面,还有用于前C区变异、S区变异和多聚酶基因的YMDD变异等检测。

⒊丙型肝炎常用ELISA法检测抗-HCVlgM和抗-HCV。抗-HCVlgM仅出现于丙型肝炎急性期或慢性活动期,治愈后可消失,急性病例一般可持续4~48周。血清中的抗-HCV在丙型肝炎恢复期或治愈后的一定时期内,仍能持续存在。抗-HCV不是保护性抗体,而是HCV感染的一种标志。HCV感染后1~2周,可用PCR法检出血液中的HCVRNA,治愈后消失。

⒋丁型肝炎常用ELISA法或RIA法检测血清HDAg和抗-HD。急性HDV感染时HDAg在血中出现数日后,随之出现抗体-HDlgM,持续时间亦较短。慢性HDV感染时抗-HDlgM和抗-HBclgG阳性。

⒌戊型肝炎常用ELISA法检测抗-HEVlgM或抗-HEVlgG。由于两种抗体持续时间不超过1年,故均可作为近期感染的标记。

⒍庚型肝炎用ELISA法检测,血清抗-HGV可呈阳性。应用RT-PCR法可检测出HGVRNA。

【诊断要点】

⒈流行病学资料当夏秋、秋冬出现肝炎散发或出现食物和水型暴发流行,均有助于甲型和戊型肝炎的诊断。有与乙型、丙型肝炎患者密切接触史,特别是HBV感染的母亲所生婴儿或有输血、输入血制品的病史者,常对乙型、丙型肝炎的诊断有参考价值。

⒉临床表现

⑴急性肝炎:病初常有畏寒、发热乏力、头痛、周身不适、厌食、恶心等急性感染症状,数日后体温恢复正常,但仍感乏力、厌食并出现腹胀、肝区痛等肝炎症状。部分患者出现黄疸、肝肿大。血清ALT显著升高,A/G比值正常,黄疸型肝炎时血清总胆红素增高。

⑵慢性肝炎:肝炎病程持续半年上,常有乏力、厌食、腹胀及肝区不适等症状。可有慢性肝病容、蜘蛛痣、肝掌及质地较硬的肝肿大,有时脾肿大和出现黄疸。血清ALT反复或持续升高、A/G的比值常下降或倒置。

⑶重型肝炎:急性肝炎病情迅速恶化,2周内出现Ⅱ度以上肝性脑病者为急性重型肝炎。急性肝炎患者病程在15天至24周之间,出现极度乏力、厌食、腹胀或呃逆等消化道症状,肝功能严惩损害者,则可诊断亚急性重型肝炎。

⑷淤胆型肝炎:起病类似急性黄疸型肝炎,但黄疸及肝肿大较显著,并有粪色变浅、皮肤瘙痒及血清ALP升高、尿胆红素明显增多、尿胆原减少或缺如等梗阻性黄疸表现。

⑸肝炎肝硬化:多有慢性乙型或丙型肝炎病史,厌食、腹胀等消化道症状明显,有脾肿大及门脉高压表现。

⒊实验室及影像学检查多数患者依据流行病学资料和临床表现并结合病原学、生化学检测及影像学检查均易于明确诊断。疑难病例可行肝活体组织检查。

本病常需与细菌、寄生虫感染所致的肝病、酒精性及药物性肝损害、各种非肝炎病毒引起的病毒性肝炎和由胆结石、寄生虫或肝、胆胰等处肿瘤所致的肝外梗阻性黄疸等病进行鉴别诊断。

【预后】

急性肝炎多在3~4个月内康复。甲型肝炎预后良好,戊型肝炎病死率一般为1%~2%,但妊娠后期患戊型肝炎者的病死率可高达10%~20%,最高达39%。成人急性乙型肝炎约10%~20%、急性丙型肝炎约50%转为慢性肝炎。部分慢性肝炎可发展为肝炎肝硬化。重型肝炎有较高的病死率,预后较差。急性淤胆型肝炎病程较长,预后多良好。慢性淤胆型肝炎有可能转为胆汁肝硬化。静止性肝硬化可长时间维持生命,活动性肝硬化预后不良,部分肝硬化患者可转为肝细胞癌。

【防治原则】

(一)治疗

治疗原则以适当休息;合理营养为主,可辅以适当的药物治疗,应防止过劳和精神刺激,避免饮酒和使用有损害肝的药物。应用过多肝炎药物治疗常得相反结果。

⒈急性肝炎强调早期卧床休息,症状明显改善后再逐渐增加活动;临床症状消失,肝功能恢复正常后,仍应休息1~3个月。

饮食可给予适合患者口味的清淡食品;并保证摄入足够的热量和维生素(B族和C)和摄入适量蛋白质(每日1.0~2.0g/kg)。厌食者可静脉补充葡萄糖和维生素C。

急性丙型肝炎患者早期应用干扰素治疗可获较好疗效,也可服用利巴韦林等抗RNA病毒药治疗。

中药治疗:中医认为,急性黄疸型肝炎多属阳黄证,热偏重者可用茵陈蒿汤加减;湿偏重者宜用茵陈四苓散或三仁汤加减。急性无黄疸型肝炎有肝气郁结者可用逍遥散加减;脾虚湿因者可用平胃散治疗。

⒉慢性肝炎活动期患者应静养休息,稳定期时可从事轻工作。慢性肝炎活动期的临床表现消失、肝功能恢复正常3个月以上者可恢复原工作,但需定期复查;随访1~2年。饮食宜进食较多蛋白质,应避免高糖和过高热量膳食,以防诱发糖尿病和肝脂肪变性。

(1)非特异性护肝药:此类药物种类很多,包括维生素类(B族、C、E等)、促进能量代谢药(三磷酸腺苷、辅酶A、肌苷等)、促进肝解毒功能药(硫辛酸、肝泰乐、维丙胺等)、促进蛋白质合成药(六合氨基酸、肝安、水解蛋白等)及促肝细胞生长素、甘草甜素制剂等药。非特异性降低转氨酶药物,如联苯双酯、齐墩果酸、垂盆草和五味子制剂等,均具有降低ALT的作用,但部分患者在停药后ALT可再度升高。

(2)抗病毒的治疗药物

1)干扰素:能抑制肝炎病毒复制,利于血清ALT复常及改善肝病变。对慢性乙型肝炎患者,一般选用α干扰素3~5MIU,每周3次或隔日肌肉注射,一个疗程6~12个月。对急、慢性丙型肝炎患者除可采用一般α-干扰素治疗外,尚可选用复合干扰素或聚乙二醇化长效干扰素。应用干扰素时常有一定副作用,应在医师指导、监督下用药。

2)核苷类似物抗病毒药物:近年来,已有拉米夫定(lamivudine)抗DNA病毒药用于治疗慢性乙型病毒性肝炎。主要是通过抑制HBVDNA逆转录酶的活性而达抑制HBVDNA复制的目的。拉米夫定的成人用量为100mg,每日一次口服,疗程1~2年。治疗前ALT增高者疗效较好。拉米夫定治疗6~9个月后见HBVDNA发生YMDD变异,而产生耐药性。如果在HBeAg血清转换为抗-Hbe之前停止用拉米夫定可能会出现肝病活动,有时会较严重。

最近的研究显示,阿得福韦可有效的抑制HBV野生株和YMDD变异株的复制。用药1年后仍未发现病毒耐药,但大剂量阿得福韦可造成肾功能损害。

目前,干扰素和拉米夫定是世界范围内获准使用的两种药物。主要是用于HBV复制活跃(HBeAg阳性和/或HBVDNA增多)和ALT水平增高的慢性乙型病毒性肝炎患者。值得注意的是ALT水平正常的患者对干扰素和拉米地定治疗的应答均较差,因此,在一般情况下对这类患者不建议进行治疗。但对HBeAg阳性的患者需每3~6个月随访和检查1次。干扰素是目前治疗丙型肝炎的首选抗病毒药。

(3)中药治疗:慢性肝炎伴黄疸者多属阴黄;肝胆湿热者用茵陈蒿汤加减,寒重于湿者用茵陈附子汤加减,湿重于寒者用茵陈五苓散加减。无黄疸的慢性肝炎,肝阴不足者宜用一贯煎加减,脾肾阳虚者用理中汤合五苓散或四君子汤合金匮肾气丸等治疗,气滞血淤者可用桃红四物汤或血府逐淤汤加减治疗。目前,治疗肝炎的中成药和中药提取物制剂种类繁多,宜结合病情、辩证选用。

⒊重型肝炎应强调早期诊断,绝对卧床休息,及时采取以护肝治疗为基础的综合治疗措施。

(1)一般支持疗法

1)休息:对防止患者病情恶化、促进康复甚为重要。绝对卧床、情绪安定是治疗的重要环节。

2)饮食:减少膳食中蛋白质含量,控制肠内氨的产生。食欲减退进食量少者,可静脉滴注适量的10%葡萄糖液,并补充维生素C及ATP、辅酶A等。可补充适量维生素B族和维生素K。静脉输入新鲜血浆和人血白蛋白,对缓解病情有益。注意维持水、电解质平衡,对保持人体内环境的稳定、防止发生肝性脑病和肾功不全等有重要意义。

(2)对症治疗

1)防治肝性脑病:1、低蛋白饮食、口服乳果糖每日30~60ml,酸化肠内容和保持大便通畅,以减少氨的吸收;2、定时温水洗肠(不宜用肥皂水等碱性液体),可用食醋30ml加水10ml灌肠;3、为减少肠道细菌分解蛋白产生氨,可服适量抗生素;4、维持氨基酸代谢及平衡,重型肝炎时血中常有芳香氨基酸增高,而支链氨基酸正常或减少,为维持氨基酸代谢及平衡,可用以支链氨基酸成分为主的氨基酸注射液,如肝安或六合氨基酸注射液等静脉滴注;5、遇有脑水肿患者,应及早采用甘露醇等脱水剂治疗。

2)防治出血:针对凝血功能减退,可使用适量止血剂及输入新鲜血浆,必要时输入血小板或凝血酶原复合物等。可用奥美拉唑、甲氰咪呱等药,防止消化道出血。有上消化道出血时,可使用凝血酶、去甲肾上腺等口服进行局部止血。消化道大出血时,可使用奥曲肽或奥美拉唑等静脉注射或静脉滴注。

3)防治肾功能不全:严重黄疸及肝功能衰竭、肾流量不足及电解质、酸碱平衡紊乱、继发感染、大出血及DIC等均可引起肾功能不全。应及时排除引致肾功不全的诱因。少尿时应采取适当补充血容量和利尿等措施,如静脉滴注人血白蛋白、血浆及低分子右旋糖酐,必要时可肌注或静脉注射速尿等利尿剂。

(3)减轻肝脏炎症、促进肝细胞再生:可用甘草甜素注射液或促肝细胞生长素注射液静脉滴注治疗。

(4)中药治疗:对神志昏迷者可口服或鼻饲安宫牛黄丸、紫雪丹等治疗。

⒋淤胆型肝炎治疗同急性黄疸型肝炎。在护肝治疗的基础上,可试用强的松(每日30~60mg分次口服)或地塞米松(每日10~20mg静脉滴注),2周一如血清胆红素显著下降,可逐步减量,并于1~2周后停药。如果经2周治疗胆红素无明显下降,则停药。

⒌肝炎肝硬化治疗可参照慢性肝炎和重型肝炎的治疗。有脾功能亢进或门脉高压时,可考虑脾切除手术治疗。有门脉高压伴食管静脉曲张时;可行曲张静脉“套扎”或向曲张静脉内注射硬化剂治疗,也可进行放射技术在肝静脉与门静脉间形成永久性通道;既可使门静脉压力降低达止血目的,也可对顽固性腹水有一定的缓解作用。

(二)预防

⒈控制传染源

(1)隔离传染源:甲型、戊型肝炎应自发病之日起,按肠道传染病隔离3周。乙型、丙型、丁型和庚型肝炎及病毒携带者,可按血液和密切接触传染病由急性期隔离至病毒消失。从事食品加工、饮食服务、饮用水供应、托幼保育等工作的肝炎患者和病毒携带者应暂时调离原职工作。

(2)接触甲型、戊型肝炎患者的儿童应检疫45日。密切接触急性乙型、丙型肝炎者亦应医学观察45日。密切接触戊型肝炎者应医学观察60日。

(3)献血员管理:各型病毒性肝炎患者及病毒携带者严禁献血,有肝炎病史及肝功能异常者亦不能献血。健康人献血前应按规定进行健康检查。

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