雌激素及孕激素:目前研究认为雌激素在人类BPH发生过程中的作用仍不清楚。动物实验提示,雌激素在BPH的发生过程中,发挥了与雄激素的协同作用,而这种作用可能是对AR表达水平的诱导。血清雌激素水平在老年人体内升高,并且与睾酮水平有一定相关性。有证据提示在发生BPH的患者中,前列腺内雌激素水平升高,前列腺体积较大的BPH患者,其外周循环中的雌激素水平亦较高。虽然有证据表明,在BPH患者前列腺组织中,ER的水平有所下降,但这些ER的数量足已发挥其生理作用。高水平的孕激素受体在正常及增生前列腺组织中均有表达,然而它在正常前列腺生理及BPH发生中的作用仍有待阐明。
其他内分泌激素与BPH:有学者研究发现高催乳素(PRL)血症时,患者患BPH的概率较高,并证明PRL通过雄激素在前列腺生长过程中产生作用,引起BPH。并进一步研究证明高PRL可引起bcl-2的表达从而阻止了前列腺细胞的凋亡。代谢性疾病如Ⅱ型糖尿病、肥胖症患者前列腺体积要比正常人增大较快,而这些代谢性疾病均有血胰岛素水平的升高,故有人提出患者前列腺体积的增大与胰岛素水平呈正相关,认为高胰岛素水平是BPH的一个危险因素。然而最近(2004年)来自明尼苏达州OLMSTED县的大规模(2115人)调查研究却得出了不同的结论。该项研究的结果提示:高胰岛素水平(糖尿病)可能仅与尿流动力学的改变有关,而对BPH的发病影响不大。
(2)神经系统与BPH
RAS系统及一些神经递质如肾上腺素、去甲肾上腺素等在前列腺的局部神经调节和BPH的发生中也发挥了重要作用,研究这些神经递质的相关作用机制,对理解BPH的发生、治疗都有重要意义。
2基因与家族遗传
目前有充分的证据表明BPH具有遗传性。Sanda及其合作者曾对约翰·霍普金斯医院的接受手术治疗的BPH患者和对照组进行回顾性病例对照研究。BPH患者的后代进行手术的风险率远远高于对照组的后代(前者为后者的4.2倍),这种差异看来并不是健康习惯(求诊率)的不同所致。一项隔离分析的结果提示BPH可能是一种常染色体伴性遗传病。根据这种理论,在60岁以前就进行前列腺切除术的BPH患者50%可归因于遗传因素,而在60岁后切除前列腺的患者只有9%是由于家族遗传因素所引起。另外,单卵双胞胎发生BPH的同病率要显著高于异卵双胞胎,这也说明BPH的遗传性。
通过基因芯片等手段得到的大量研究结果表明,可能有一种或几种基因参与了BPH的发病。Walden领导的研究小组已经确定出两种BPH相关基因,其中一种为B细胞易位基因-2(BCellTranslocationGene-2),另一种为编码硫酸软骨素/硫酸皮肤素的基因。目前认为后者与上皮—间质相互作用有关。
另外,DNA突变、DNA甲基化、核基质蛋白(NMP)表达异常及某些基因的多态性均可能是BPH发生的危险因素。
3免疫因素
与BPH发生相关的免疫因素主要包括:炎性细胞(T细胞和巨噬细胞)的作用、细胞因子的作用、细菌和其他微生物的作用。
广泛浸润于增生前列腺组织的炎性细胞可能是局部生长因子水平升高的另一个原因。Theyer及许多相关报道均证实在BPH组织中有多量活化的T细胞浸润。外周和浸润于肿瘤组织的T细胞可以分泌一种强烈的促上皮增殖因子——VEGF,以及其他生长因子,如HB-EGF、bFGF(FGF-2)。因此,浸润于前列腺组织中的T细胞,可能通过释放这些生长因子、促进间质和上皮细胞的过度增殖,最终导致BPH的发生。
1988年Gorlick等报告在前列腺切除标本中,约有21%的组织中有明确的单一细菌存在,虽然术前留置导尿与前列腺炎症有明确关系,但数据仍显示出前列腺炎症的普遍性及因增生而行切除术的前列腺至少被细菌侵犯。细菌本身可作为一种抗原或释放某些物质,直接或间接地诱导前列腺上皮的形态和生长方式的改变。
4环境因素
一般认为,亚洲人种前列腺增生的发生率比西方人要小,但一些学者对移居美国本土和夏威夷的中国和日本移民进行跟踪调查,发现数年之后其发病率与原住人口基本无异,这说明环境因素可能是前列腺增生发生的重要因素。在环境因素中饮食因素可能最为重要。有学者指出,亚洲人常吃的食物之中,含有抑制前列腺生长的物质,如蔬菜、水果、黄豆和稻麦中的某些成分,这些成分经胃肠消化后产生一些特殊的分子,如Lignans,此类分子具有微弱的雌激素作用。
关于吸烟与BPH的关系也有一些有趣的观点,有学者认为烟草中的尼古丁等物质可以影响性激素的代谢,从而导致内分泌紊乱,诱发BPH。另有相关研究提示吸烟可能与BPH患者手术风险的升高有关。但也有观点认为吸烟不能增加BPH的发病率。因此两者的关系尚需进一步研究证实。
5尿道内物质
尿道内物质主要包括尿液和某些睾丸来源的非雄激素物质,后者主要存在于精液中,亦可通过体液系统由睾丸扩散至前列腺。尿液中的化学性物质可产生“化学性前列腺炎”,同时可以刺激前列腺间质组织增生;另外其中的某些生长因子可以穿过前列腺部尿道壁,在前列腺产生局部刺激,使细胞增殖,产生尿道周围腺体增生,从而导致BPH。睾丸来源的某些非雄激素物质,可能通过输精管或其他血管传递到前列腺发挥作用。Sutkowski及其合作者证实,人类精液的某些成分对体外培养的上皮细胞及间质细胞具有促进分裂的能力。另有研究发现,切除睾丸并给予睾酮替代治疗的狗,其发生BPH的几率远远低于未切除睾丸的狗,说明除了雄激素之外,睾丸来源的某些非雄激素物质在BPH的发生中可能起着重要的作用。Grayhack等纯化出的某种物质可能就是这些物质中的一种。
值得注意的新论点
1.缺氧与BPH
Berger等报告(2003年),缺氧环境中培养的前列腺间质细胞,其HIF-1α的表达水平升高,同时FGF-2和FGF-7的表达水平也有所升高。因此他们认为:当增生的前列腺组织增长时,其体积的增大造成的缺氧可诱导HIF-1α的升高,进而诱导FGF-2和FGF-7的表达升高,最终导致细胞的增殖。另有学者认为HIF-1α尚可诱导BPH组织血管的发生,这对腺体的增大有重要意义。
2.细胞衰老与BPH
另一个值得关注的新理论是细胞衰老与BPH的关系。细胞衰老描述的是体细胞丧失了对增殖和凋亡信号的应答能力,生长处于停滞的一种病理生理状态。Choi等(2000年)发现在前列腺重量大于55g的BPH患者有80%前列腺组织中SA-β-gel(一种细胞衰老的标志蛋白)表达阳性,而前列腺小于55g的BPH患者,阳性率只有12%。这项研究提示细胞衰老可能是BPH发生的重要机制之一。最近(2003年)Castro等对BPH发生中细胞衰老的调控机制作了进一步的研究。结果发现衰老的上皮细胞可以分泌过量的IL-1α。IL-1α可以刺激间质细胞分泌细胞因子FGF-7,从而引起其他未发生衰老的上皮细胞分裂增殖,最终导致BPH的发生。
3.前列腺炎与BPH
前文已述,前列腺炎造成的炎细胞浸润和细胞因子的释放可能诱导BPH的发生。国内专家夏同礼认为,前列腺炎与BPH可能存在着相互诱导的关系。鉴于前列腺炎发病的普遍性和与BPH的密切关系,早期有效地治疗前列腺炎,对减少BPH的发生和减缓BPH的进展,将产生积极意义。
以上是对前列腺增生症发病机制的简要介绍,可以肯定的是,导致下尿路症状的细胞病理学变化过程远比目前所认识到的复杂。只有认识到了这一过程的复杂性,才可能正确地治疗、预防,甚至逆转前列腺增生症带来的下尿路功能改变。