维生素矿物质对维持生命和保持健康起着至关重要的作用，这些营养素补充剂有助于完善整个膳食中的营养素成分。营养素补充剂给许多人群（尤其是特定年龄和性别的人群）带来了一些确切的益处。由于目前人们对自我保健日益重视，更倾向于增加维生素矿物质的摄入量来达到促进健康的目的，因此一些国家的政府机构提出了营养素的可耐受最高摄入量（UL），既有膳食总摄入量的UL也有营养素补充剂安全剂量的UL。
美国国家医学科学院的食品营养委员会（USFNB），英国维生素矿物质专家组（UKEVM）和欧盟食品科学委员会（ECSCF）综合了相关文献后，公布了维生素矿物质危险度评价的详细资料。一些国家、欧盟和Codex营养和特殊食品法典委员会（CCNFS-DU）正在考虑提出调整措施，对维生素矿物质补充剂的最高剂量和指导剂量作出明确的规定。Codex营养和特殊食品法典委员会（CCNFSDU）的指导原则已被世界贸易组织（WTO）所认可，将专门用于这些维生素矿物质补充剂的国际贸易之中。
作为一项自愿的自我管理行为，营养素补充剂行业在多年以前就已率先对营养素补充剂中的维生素矿物质进行安全性评价，并将这一信息提供给所有相关人士。其中包括：①由欧洲健康产品业联合会（EHPM）出版、DerekShrimpton博士编写的《补充剂中的必需营养素》；②由美国营养责任委员会（CRN）出版、John Hathcock博士编写的《维生素矿物质的安全性》（第一版和第二版）；③由欧洲健康产品业联合会（EHPM）出版、DerekShrimp-ton博士编写的《维生素矿物质———安全摄入量范围的科学评价》；④由欧洲营养责任联盟（ERNA）出版的《维生素矿物质的危险度评价》；⑤由ERNA出版的《维生素矿物质的安全性———美国国家医学科学院关于危险度评价的概述》。
国际营养素补充剂学会联盟（TheInternationalAllianceofDi-etarySupplementAssociations，IADSA）认为：前面提到的危险度评价模型已被广泛应用，是大多数制定最高安全摄入量方法的依据，这些模型与1997年及以后FNB在关于膳食参考摄入量（DRI）的文献中采用的模型类似。早期营养素补充剂行业广泛采用定量方法对其营养素成分进行危险度评价，FNB的研究和方法是对这些方法的正规化和深入化。由于美国FNB评定营养素危险度的方法具有系统性、全面性和权威性的特点，该方法得到广泛的支持，包括欧盟SCF和英国EVM在内的其他组织采用的方法只是在其基础上稍作修改。尽管当前所有的方法学都强调适量营养素的概念以及危险度评定的量化，但由于在对现有安全性方面的科研文献的选择和解释上存在差异，有时可导致分别由FNB、SCF和EVM推导得到的各种营养素的安全值之间有所不同。
本文安全性评价的依据是2004年增补的第二版的《维生素矿物质的安全性》（由JohnHathcock博士编著，CRN出版，美国，华盛顿），具有FNB、SCF和EVM所采用方法的基本特征。同美国CRN的文献一样，本文强调直接对营养素补充剂的维生素和矿物质剂量的安全性进行评价，而不是针对已有资料的所有来源的摄入量进行安全性评价。
（一）遵循“适量营养素”这一科学性原则的维生素矿物质安全性评价
采用“适量营养素”这一术语来描述维生素和矿物质的危险度评定，表明了有些危险度评定方法并不适宜。某些危险度评价方法采用默认的不确定系数UF（也称为安全系数），尽管这些系数适用于食品添加剂和环境污染物质安全摄入量的制定，但对于维生素和矿物质的危险度评价而言，这些数值过大。也就是说，这些系数的使用导致所制定的“安全限量”低于特定人群或性别的某些营养素推荐膳食营养素供给量（RDA）。比如，美国环保署（USEPA）所采用的锌的每日容许摄入量（ADI）和参考剂量（RfD）（其中用于推算“安全限量”的不确定系数是人为制定的）低于某些人群的推荐膳食营养素供给量（RDA）。
（二）美国食品营养委员会（USFNB）的可耐受最高摄入量（UL）评定
由于美国FNB的UL评定法具有普遍的有效性和广泛的接受度，欧盟SCF和英国EVM所采用的安全性评价方法与美国FNB的方法十分相似，仅做了些调整。但IADSA的危险度评定方法有所不同，强调使用与服用营养素补充剂（而不是所有来源的总摄入量）有关的资料，对营养素补充剂的维生素矿物质剂量安全性进行直接的评价。因此，IADSA制定了营养素补充剂的维生素矿物质最高剂量（ULS），用于描述饮食正常的健康成人摄入维生素矿物质补充剂的安全剂量。
美国FNB制定UL的方法包括下列主要步骤。
1.危害鉴定
采用UL法中所描述的原则和步骤来确定摄入过量维生素矿物质的危害性时，应优先考虑人群资料，必要时也使用动物资料、生化指标以及其他间接指标（仅在病理状态下用作替代指标）。如果无法确定其危害性，无需继续进行UL法的其他步骤。因果关系的判断标准包括：因果关系的强度、因果关系的一致性、因果关系的特异性、剂量-反应关系、发生时序的合理性、生物学的合理性以及整体的一致性。
2.剂量-反应关系的评价
尽可能用人群资料来确定无毒副反应水平（NOAEL）。如果有适宜的人群资料但不支持NOAEL时，则用人群资料来确定最低毒副反应水平（LOAEL）。仅在没有适当的人群资料时才使用动物资料。
对不确定因素进行评价，并指定一个用于总数据库和制定NOAEL或LOAEL特定数据的不确定系数（UF）。如果采用LOAEL，则需选定一个转化为 NOAEL的不确定系数。如果NOAEL或LOAEL是根据动物资料制定的，则需要制定不确定系数来推导得到人群的UL。
3.UL的推导
计算UL，UL=NOAEL÷UF（或者UL=LOAEL÷UF）。
（三）欧盟食品科学委员会（ECSCF）制定的UL和维生素矿物质补充剂最大剂量的考虑
欧盟SCF发布的维生素矿物质的UL，采用的方法与美国FNB类似。欧盟的维生素矿物质补充剂规定中明确要求通过不同的方法来制定维生素矿物质的最高剂量。规定中指出的方法包括以下步骤：
步骤一：
① 采用欧盟SCF的UL，制定方法与美国FNB提出的方法几乎完全一致。
② 考虑来自其他膳食途径的摄入量。
步骤二：
完成步骤一后，同时将“预期值”用于人群参考摄入量（相当于RDAs）。
由于上述方法区分了UL中来自其他膳食途径的摄入量，因此制定的是补充剂维生素矿物质的最大剂量。也就是说，营养素补充剂的最大剂量为UL减去常规食物中的预期摄入量。步骤二中所采用的人群参考摄入量可用来确保危险度评定不至于过于保守，避免制定的UL低于RDA。
欧盟SCF至今尚未发表任何营养素补充剂中维生素矿物质的最大建议剂量。
（四）英国维生素矿物质专家组（UKEVM）的危险度评定
英国EVM的维生素矿物质安全性评价报告的依据是美国FNB提出的UL法，但由这一方法推导得到的数值改称为最高安全摄入量（SUL），制定SUL这些数值所用的方法与美国FNB提出的制定UL的方法相同，欧盟SCF也采用了这一方法。英国EVM认为某些营养素的数据库不足以制定SUL，而制定了“指导摄入量（GuidanceLevel，GL）”。“指导摄入量”在推导、评价和探讨整体维生素矿物质安全性的方式上与SUL相同。英国EVM的报告中对有些营养素提出了另外的步骤来对营养素补充剂的推荐剂量进行危险度管理。对于有适当资料的特定营养素，英国EVM的报告中采用了营养素补充剂的最高安全摄入量（SUL）（而不是所有来源总摄入量）或指导摄入量GL。根据摄入营养素补充剂的效应制定的安全剂量用于规定市售营养素补充剂中的维生素矿物质最高剂量，使营养素补充剂的管理具有其合理性。英国EVM设定了整个成人期（从16岁到死亡）的每日摄入量，但美国FNB和欧盟SCF没有设定这一每日摄入量。
（五）国际营养素补充剂学会联盟（IADSA）的补充剂安全剂量评定方法
营养素补充剂的安全性评价是通过适当的营养素安全性评定方法逐一进行的，而不是RDA的若干倍数。具体描述如下。
营养素危险度评定需要进行营养素安全性评价来证实过量摄入后的危害性、评价所确定危害性的剂量-反应关系、考虑不确定因素以及最终推导得到安全并且具有合理安全范围的营养素补充剂的维生素矿物质剂量。
在确定过量摄入某一营养素后所引起危害性的过程中，必须细致区分真实的危害性和一些小问题。比如，空腹服用营养素补充剂时可能发生的轻度胃肠道不适不应被等同于发生严重不良反应（如肝毒性）。
预期安全的补充剂维生素矿物质剂量可通过两种相关的或不同的方法来制定。直接法由于步骤较少，不确定因素也较少，常被优先选择。以下是国际营养素补充剂学会联盟（IADSA）的三种补充剂安全剂量评定方法。
1.直接补充剂资料法
如果特定维生素或矿物质已有适当的补充剂摄入量资料，可以根据这些补充剂摄入剂量的资料直接制定补充剂的可耐受最高摄入剂量（ULS）。如果用于制定补充剂剂量-反应关系的资料具有很强的可靠性并且进行了保守估计，不需要另外考虑不确定系数（即UF为1.0）。选择1是直接法，使用有关补充剂剂量的维生素或矿物质的资料来制定NOAEL或ULS，由于已排除了膳食中的摄入量，因此不需要另外考虑常规食物中的摄入量。也就是说：
ULS=人群补充剂摄入营养素的NOAEL（保守选择，证实UF为1.0）
2.差值法
如果缺少维生素矿物质补充剂摄入剂量的适用资料，可采用与欧盟的方法相类似的差值法。
差值法包括：
① 制定某营养素所有来源的总摄入量的可耐受最高摄入量（UL）。
② 通过恰当的食物摄入量调查和食物成分表来确定常规食物中某营养素的一般摄入量（ICF），同时考虑强化食品的摄入量。
③ 用差值法计算补充剂可耐受最高摄入剂量（ULS），即ULS=UL-ICF。
与直接补充剂资料法不同的是，这一方法确定的是所有来源的维生素或矿物质的总摄入量（包括了常规食物和营养素补充剂的摄入量），因此在计算补充剂摄入剂量的ULS值时，如果常规食物中的估计摄入量与NOAEL相比不太低的话，需要减去常规食物中的估计摄入量。
3.观察到的安全摄入量法
有些未明确危害性的营养素可能产生的毒性很低，几乎在任一水平的摄入量都没有产生不良反应的可靠依据，不能确定其NOAEL和LOAEL，因此被广泛食用或应用于临床实验。对这些营养素而言，具有充分安全性依据的最高摄入量就可作为观察到的安全摄入量（ObservedSafeLevel，OSL），并且这一OSL可用作为ULS，例如维生素B1，维生素B2，维生素B12，即：
ULS=OSL（任何剂量水平都没有明确不良作用的情况下，具有可靠安全性证据的最高摄入量）
IADSA的危险度评定方法在有些方面不同于并且超出了美国FNB的UL法和欧盟SCF的考虑。对某些营养素而言，IADSA和英国EVM所采用的方法相同，但对另一些营养素而言，所采用的方法不同。
IADSA所采用的方法与美国FNB、欧盟SCF以及英国EVM的报告和营养素补充剂规定不同之处如下：
① 优先选用有关摄入营养素补充剂剂量的资料，而不是总摄入量的资料，因此不需要用常规食物中营养素的摄入量来校正。
② 优先使用人群资料，而不是动物资料，因此避免了不同种属间推导过程中的不确定因素。
③ 尽可能优先考虑人群研究中的临床实验，而不是其他类型的人群研究。
④ 优先制定NOAEL值而不是LOAEL值，因此排除了从LOAEL推导到NOAEL的不确定因素。
⑤ 只考虑表示真实危害性的作用（即危害健康的危险性），而不是轻微的不良作用。
⑥ 尽可能优先采用不良作用的直接证据，而不是生化指标或其他间接指标。
⑦ 如果某一营养素对人体的不良作用尚未证实，尽可能根据有服用史的人群资料来制定OSL和ULS。对某些具有更高安全性指标的营养素而言，当已有的人群经验与科学证据一致时，这一方法可以用这些人群经验为基础制定OSL和ULS。
⑧ 选择保守的NOAEL值，并将不确定系数定为1.0.
⑨ 承认消费者选择服用营养素补充剂具有独立性，对不选择服用者，不强行增加其摄入量，而在食品强化计划中要求消费者仔细阅读标签来获得营养素摄入或避免营养素过量摄入。
（六）根据RDA制定的最高安全摄入量不具备科学有效性
有些国家管理机构有时将推荐膳食营养素供给量（RDAs）作为制定最高安全摄入量的依据，但需要指出的是，RDA和UL是用两种截然不同的方法体系来制定的。现在营养科学界已达成共识，最高安全摄入量的制定需要根据被普遍认可的科学数据来进行科学的危险度评定，而根据RDA的若干倍数制定的最高安全摄入量不具备科学有效性。比如，2003年Codex营养和特殊食品法典委员会（CCNFSDU）的会议不再考虑根据RDA制定的最高安全摄入限量。
各国制定RDA值的依据十分相似———这一依据是为确保发挥必需生理功能的营养素需要量而达成共识的科学观点，因此，RDA值可用于预防典型的营养素缺乏症状和体征。尽管对于营养素缺乏的人群而言，这一制定RDA的依据是适宜的，但对营养良好和营养过剩人群而言，其需要量是不同的。相当一部分国家用15%的RDA作为维生素矿物质的最低补充剂剂量是适宜的。
用以RDA为依据的数值进行安全性评价缺乏有效性的原因包括：
① RDA主要是机体正常代谢下所需要营养素的供给量，低于RDA就有可能出现对机体健康不良的影响。RDA本身并不适用于定义或制定总摄入量或补充剂摄入剂量的安全性描述或安全限量。
② 以RDA为依据的限量，无法用于尚未制定RDA值的营养素。比如硼等许多具有重要营养价值的物质均还没有制定RDA。这些物质是有益的，但现有的证据不足以制定RDAs，将来有可能制定。不论是否已经制定RDA，危险度评定可用来制定这些重要营养素的适宜安全限量。
③ 接近或等于RDA的任意限量可能排除了一些营养素的某些有利作用。比如，有充足文献支持的发挥有利作用的剂量远大于RDA的营养素包括：
a。叶酸、维生素B6和维生素B12有助于控制血浆同型半胱氨酸的浓度。尽管同型半胱氨酸是心脏病的危险因素这一观点尚未被普遍接受，但越来越多的科学证据支持这一结论。补充上述三种维生素肯定有助于控制血浆同型半胱氨酸的浓度，并可能减少心脏病的发病危险。
b。一项实施良好的长期临床实验中，在含硒量约为100mg的膳食中补充200mg硒后降低了三种重要癌症的发病率。一项循证医学试验正在进行，如果得到阳性结果的话，可将补充硒作为一项许多人群中普及的公共卫生政策。同时，没有理由否认当前这些证据所提供的正确信息，也没有理由将硒的补充剂剂量限制在RDA水平。
c。在含铬量少于40mg的膳食中补充200~400mg的铬，有利于保持正常的血糖水平，减轻Ⅱ型糖尿病的症状和体征。临床实验证实补充高达1000mg剂量的铬是安全的。
④ 与常规食品相比，用以RDA为依据的最高摄入量来限制营养素补充剂剂量是不适当的。特定常规食品中某些营养素的含量是RDA的许多倍。比如每100g肝脏和鱼贝类等常规食物中维生素B12的含量可达到100mg。而成人维生素B12的RDA一般为1.4~2.5mg。因此，这些普通的常规食物中含有的维生素B12是RDA的40~70倍。尚未发现口服维生素B12对人体的毒性。因此，以RDA为依据的最高摄入量并不合理，没有实用性，无法恰当地反映该维生素的安全性问题。
⑤ 标签（而不是限量）可以说明合理的用途。标签所提供的信息包括含量、与RDA有关的益处或其他有利作用的指标，以及引起人们对安全限量的关注。这些限量是以安全性为依据，通过危险度评定来制定的。
参考文献
毛绚霞，蔡美琴。维生素矿物质安全性评价的依据与方法。中国临床营养杂志，2005，13（1）：58~61
