（一）危险度评定———保障消费者安全的关键技术
近几十年来科学技术的发展，使人们越来越认识到维生素和矿物质对人体健康的重要性，其结果是人们摄入维生素和矿物质的来源明显增加，除了选择富含维生素和矿物质的食物外，强化食品、维生素矿物质补充剂的应用日益广泛，从而引起了消费者、医务工作者和政府监管部门对维生素矿物质安全性的关注。
政府有责任制定维生素矿物质的最大安全摄入量，以保障消费者的健康。这个决策的科学依据必须来自对维生素矿物质进行危险度评定（riskassessment）的结果。同时，专业机构在企业研究新的强化食品和开发新配方的维生素矿物质补充剂时，均要进行危险度评定。保健食品法典委员会（CAC）的营养和特殊食品法典委员会（CCNFSDU）已明确认定危险度评定是制定维生素矿物质补充剂最高安全摄入量的必需技术手段。以下介绍这方面的基本知识并解释危险度评定的过程以及实例。
（二）评价微量营养素安全性的框架
为了确保消费者所服用的营养素补充剂安全（危险度管理），为了使消费者了解可能存在的危险（危险度交流），危险度评定提供了科学的依据。对维生素矿物质而言，危险度评定旨在发现可能过量摄入维生素矿物质的人群。
维生素矿物质的危险度评定是一个复杂的过程，相当重要的原因是各营养素现有的相关资料数量不一。危险度评定已用于确定食品添加剂和食物污染物等的化学物质可接受的量。这一过程所用的资料主要来自动物实验，因此应用于人群时需要除以一个适当的安全系数（不确定系数，UF）。这一方法开始应用于微量营养素时曾遭到质疑，原因有两个：首先，微量营养素评价过程中所用数据主要来自人群，不确定系数UF不需要与动物实验相同；其次，用传统方法对微量营养素进行危险度评定可能导致某些营养素的允许摄入量低于推荐每日供给量（RDA）。因此科学家已准备修改这一方法使其适用于微量营养素。
微量营养素的危险度评定包括以下四个步骤：
① 危害确定：确定过量摄入微量营养素后可能产生的健康问题（不良作用）。
② 剂量-反应关系：确定可发生不良作用的摄入量水平。明确一般人群的安全摄入量。这些被称为“最高安全摄入量”的剂量水平容易被错误地理解为高于这一剂量的水平是“不安全的”或“危险的”。可耐受最高摄入量（TolerableUpperIntakeLevel，UL）是指如果大于这一数值，发生不良反应的危险度逐渐增加。可耐受最高摄入量包括了反映现有科学资料的数量和质量以及产生不良作用严重程度的“不确定系数（UF）”。
③ 摄入量评价：危险度评定者通过摄入量评价，对每种微量营养素的实际摄入量进行了估计，以明确所有人群是否存在摄入量超出可耐受最高摄入量（UL）的真实危险性。
④ 危险度特征描述：最后一步危险度特征描述是实施危险度管理的基础。
（三）危险度分析
1.食品安全性的结构
尽管食品安全性往往是立法机构的主要考虑因素，但近年来对食品某些恐慌的关注，使公众的注意力更加集中于食品安全性评价的方式。一些国家和国际机构对这一问题的探讨，促使了食品危险度评定和管理评价方式的基本框架的形成。这整个过程被称为危险度分析，一般认为由三个阶段组成：危险度评定、危险度管理和危险度通报。
2.危险度评定
危险度评定是危险度分析的第一步。这完全是一项科学任务，要求专家利用现有的科学数据进行危险度评定。这一精细的过程依赖于所涉及的食品安全领域以及现有的资料。这一过程就是上述的微量营养素危险度评定的四个步骤：①危害鉴定———确定所摄入食物的不良作用和潜在的不良作用。②剂量-反应关系———危害特征描述，明确微量营养素与不良作用的确切关系。③摄入量评价———对摄入该微量营养素的人群和摄入水平进行分析。④危险度特征描述———概括了危险度评定的过程，包括确定危险度的性质和程度以及危险度评定中对不确定因素（缺少资料时需考虑）的评价，确定不确定系数（UF）。
3.危险度管理
危险度管理是食品安全决策者的职责。决策者必须采用危险度评定过程中描述危险度特征的指标来确保食品对人群的安全。
4.危险度通报
危险度通报是危险度分析的最后一个阶段，主要是决策管理机构的任务，要求及时与广大消费者进行交流，以有效地解释特定食物或特定物质的危险性。消费者的信心主要来自明确、一致且准确的决策管理机构的危险度通报。一般认为，公开可见的危险度评定过程是确保公众对食品安全性信心的一个重要因素，并体现在国家食品管理机构和营养科学工作组透明度的增加。
（四）维生素矿物质危险度评定的复杂性
可以依据已有的维生素矿物质能够评价发生不良作用的资料来制定安全摄入量，但其他一些维生素和矿物质缺少足够的资料依据来制定安全摄入量。这是因为用缺乏不良作用的资料来支持进一步的研究，或者仅仅因为故意给予受试者过量的无法被接受的营养素，而造成营养素危险度评定的复杂性。在其他情况下，比如危险度评定者认为不同营养素与个体对营养素反应差异之间的关系方面的资料不足，使危险度评定者需要考虑许多不确定因素。以下总结了营养素危险度评定的复杂性。
1.从营养素角度来看
从营养素角度来看，营养素危险度评定的复杂性有以下几方面：
① 摄入某些营养素的人群资料有限。
② 各种营养素由于其化学结构、服用时间和其他膳食成分的影响而有不同作用。
③ 某种营养素的过量摄入可能对其他营养素有影响，比如抑制其吸收、排泄和利用。
2.从人群角度来看
从人群角度来看，营养素危险度评定的复杂性有以下几方面：
① 营养素的吸收能力受个体营养和健康状况的影响。
② 危险度评定者必须考虑不同人群年龄、性别和生活方式的差异。儿童可能对某些营养素的作用特别敏感。
③ 并非所有营养素都有大量的人群摄入资料。
（五）危险度评定
危险度评定的主要工作之一是危害特征描述过程中可耐受最高摄入量（UL）的制定。术语在理论上有时只是一种相对的简化。
危险度评定过程中制定的可耐受最高摄入量称为“安全摄入量”。使用这一术语也有不利的方面，易使人产生错误的概念，即大于“可耐受最高摄入量”是“不安全的”或“危险的”。但这没有必然的联系。短期甚至有时长期的摄入量大于可耐受最高摄入量可能并不产生不良后果。可耐受最高摄入量是一个数值，大于这一数值发生不良反应的危险性逐渐增加。在这一点上，“可耐受最高摄入量”与许多食品标签上标注的“最佳使用日期”相似：即超出“最佳使用日期”（“可耐受最高摄入量”）越长，对健康产生不良效应的可能性越大。为避免“安全性”这一说法所产生的混淆，一些国家的营养权威专家组采用了其他术语。比如，美国食品营养委员会（USFNB）对营养素的需要量和可耐受量进行大量评价后采用了“可耐受最高摄入量（UL）”这一术语，英国维生素矿物质专家委员会（UKEVM）采用“最高安全摄入量（Safe UpperLimit，SUL）”和“指导摄入量（GuidanceLevel，GL）”等术语。
（1）可耐受最高摄入量（UL）
每日摄入营养素可耐受最高摄入量（UL）可能对一般人群中的几乎所有个体不存在发生不利健康作用的危险性。为确定UL，危险度评定者首先必须制定维生素矿物质导致健康人产生不良反应的剂量。已证实有以下两个指标有助于危险度评定者完成这一过程。
（2）无毒副反应水平（Non-observed AdverseEffectLevel，NOAEL）
每日口服此剂量并维持一个相当长的时间，而未观察到毒副反应发生，即不产生不良作用的最高摄入量。
（3）最低毒副反应水平（LowestObservedAdverseEffectLev-el，LOAEL）
在相当长的一段时间的摄入情况下，发现有毒副反应，即产生毒副反应的最低摄入量。
考虑一些不确定因素，UL要低于NOAEL或LOAEL。
（六）建立微量营养素危险度评定的正确模型
鉴于上述列出的危险度评定的复杂性，评定者将“安全范围”引入到危险度评定过程中。为慎重起见，引入的这一因素称为“不确定系数（UncertaintyFactor，UF）”。这一数值的具体大小是一个存在争议的问题。最初这一方法用于制定食物中化学物质（如食品添加剂）的每日容许摄入量（ADI）。ADI的主要依据是来自动物实验的毒理学资料，采用制定NOAEL（无毒副作用水平）的资料，毒理学家将这一数值除以安全系数10（考虑到人群与动物之间的差异），然后再除以10（考虑到个体间差异），得到ADI。
但传统的毒理学模型并不是研究营养素的最适宜的模型。首先，传统模型主要依据动物资料，而用来评价微量营养素安全性的依据主要来自人群资料。其次，与其他物质不同，营养素对人体是必需的。如果将“毒理学”模型应用于营养素，最终得到的摄入量可能低于目前的推荐膳食营养素供给量（RDA）。因此对营养素进行安全性评价时倾向于采用“不确定系数（UF）”（一般在1~10之间，每种营养素各不相同）。“不确定系数”取决于现有人群资料的质量和规模以及潜在不良作用的严重程度。该微量营养素危险度评定模型旨在更加准确地反映各营养素的特点及其证据。只有在没有适合的人群资料时，才对动物毒理学资料采用不确定系数（UF）为100~300.
（七）危险度评定的实施
如前所述，危险度评定者面临着许多内在的难度。过去承担维生素矿物质安全性评价的专家采用的方法略有差别。比如，法国卫生部营养分部制定的剂量水平是将NOAEL除以安全系数10.1997年，Shrimpton在综述中采用了另一方法制定的UL远低于发生不良反应的摄入量。而美国Hathcock支持以“可观察到的安全性”为基础的方法，即制定的安全限量相当于广泛人群摄入后不产生不良作用的最高剂量。
无论采用何种具体方法，维生素和矿物质危险度评定者的工作应按照以下主要原则进行：
① 危险度评定者在制定UL时应使用所有可利用的科学依据，尤其是人群资料。
② UL应包括发生不良反应的合理范围。
③ 考虑到每个营养素的不同特点，每个营养素应有相应的UF。
④ 某种特定营养素的UL不应低于RDA。
（八）危险度评定举例———微量营养素危险度评定模型的概述
以下将具体举例说明危险度评定方法。美国食品营养委员会（FNB）为维生素矿物质危险度评定的各阶段工作提供了一个清楚的例子。
这一危险度评定的科学过程的透明度以及该领域优秀科学家的参与，受到全世界关注。危险度评定包括研讨会、会议以及大量的信函在内的每种营养素的相关内容进行了综合分析。为更好地解释危险度评定结论的推导过程，以下的各个阶段将以维生素B6为例综合分析其危险度。
美国FNB提出的危险度评定模型的依据是本文一开始列出的四个步骤，现以维生素B6为例，危险度评定结论的推导过程如下：
第一步：危害鉴定———对有关证实营养素过量摄入可能造成健康问题的科研文献进行综合分析。
（1）需要考虑的问题
① 是否对人体有不良作用？
② 是否存在营养素与不良作用的因果关系？资料的相关性如何？资料的完整性如何？
③ 特定人群是否特别敏感？
以维生素B6为例：
√ 食物来源的维生素B6没有不良作用。
√ 大剂量的维生素B6用于治疗多种疾病，如腕管综合征和绝经前期综合征。
√ 大剂量维生素B6与感觉神经病变之间的因果关系已有详细记录。
√ 低剂量维生素B6摄入的资料有限。有证据表明，长期口服剂量为2~4g维生素B6时发生皮肤损害。新生儿中有发生维生素B6缺乏症的个别报告。
（2）不良作用的确认
以维生素B6为例：
√ 感觉神经病变。
√ 维生素B6的摄入量与其他观察终点之间没有因果关系。
第二步 剂量-反应评估———尽可能确定某一营养素产生不良反应的摄入量，并制定UL———几乎对所有个体都不产生不良作用的这一营养素可耐受的最高摄入量。
（1）资料的选择
① 应优先选择人群资料而不是动物资料。
② 表明剂量-反应关系。
③ 考虑生物利用度。
④ 文献数量和服用时间长短。
如果资料充足，则确定NOAEL（No-ObservedAdverseEffect Level，无毒副反应水平）。
如果资料不充足，则确定LOAEL（Lowest-ObservedAdverse EffectLevel，最低毒副反应水平）。
（2）不确定因素的评价
① 如果不能确定NOAEL或LOAEL，则无法制定UL。
② 如能确定NOAEL，UL=NOAEL÷UF1.
③ 如能确定LOAEL，UL=LOAEL÷UF2.
UF（不确定系数）的确定需要考虑的因素包括：
√ 科学证据是否有力。
√ 不良作用的严重性。
√ 个体间敏感性差异的影响。
√ 动物实验代替人体研究的差异。
√ 观察人群外推一般人群。
√ LOAEL外推NOAEL。
√ 观察到LOAEL的毒剂反应强度、频度和剂量-反应曲线坡度。
（3）制定可耐受最高摄入量（UL）
以维生素B6为例：
√ 主要对人群长期口服资料进行评价，长期口服剂量大于1g/d的研究的相关性大于短期研究或大于1g/d的口服剂量或静脉给药剂量。因此，已有足够的资料制定NOAEL。
√ NOAEL的制定：根据两项给药量在100~300mg之间的关键性长期研究结果可以确定的NOAEL值为200mg/d，小规模的研究结果也支持这一剂量。
√ 不确定因素的评价：根据制定NOAEL资料中的不确定因素选择2作为不确定系数（UF）。
√ 可耐受最高摄入量（成人）：200mg/d÷2=100mg/d。
第三步：摄入量评估———评价不同人群营养素的平均摄入量以及在人群中的分布。
（1）评阅营养素摄入量资料
（2）评价平时每日营养素总摄入量时需要考虑的因素
① 正常食物来源。
② 营养素补充剂和强化食品。
以维生素B6为例：
根据美国第三次全国健康和营养调查（NHANESⅢ）得到的评估关键点：
√ 各性别和年龄组中食物和营养素补充剂中维生素B6总的最高平均摄入量为9mg/d（包括14~55岁的孕妇）。
√ 调查报告中最高的第95百分位数摄入量为21mg/d（仍包括14~55岁的孕妇）。
第四步：危险度的特征描述———考虑可耐受最高摄入量（UL）的同时，分析对特定人群的危险度。综合前三步后计算营养素过量摄入的危险度。
（1）摄入量与UL的比较
（2）危险度的特征描述
提出：
① 人群中摄入量有可能超过UL的一部分人群。
② 可能发生过量人群的特征。
③ 解释与UL和摄入量评价有关的不确定因素。
以维生素B6为例，得到的结论是：
√ 如从食物和营养素补充剂中摄入的维生素B6的量超过UL后，其发生不良反应的危险性也很低。
√ 用于治疗疾病（如癫痫）的高剂量的维生素B6时引起不良反应的可能性增加。UL并不适用于指导接受治疗剂量的患者。
（九）结论
维生素矿物质的危险度评定并不是一个单一的过程。剂量-反应关系以及目前居民营养素总摄入量（包括食物、强化食品和营养素补充剂）这两方面的资料有限，给危险度评定带来了难度。
本文所列出的模型为危险度评定提供了一个有意义的框架，反映了维生素矿物质的具体特征。危险度评定为危险度管理者提供了重要信息，有助于描述并减少营养素过量摄入后产生的不良作用。
参考文献
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Shrimpton，D。H。（1997）‘Vitaminsand Minerals。AScientificEvaluationofthe RangeofSafeIntakes’EuropeanFederationofAssociationsofHealthProducts Manufacturers。（EHPM）
Hathcock，J。N。（1996）‘SafetyLimitsforNutrients’JNutr。126：2386~2398
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