一、维生素A
（一）分子结构
维生素A是指一类被称为视黄醇的脂溶性化合物。一般而言，其结构是由一个β-白芷酮环、一条共轭类异戊二烯支链和一个极性端基组成。其母体化合物全反式视黄醇及其脂肪酸酯衍生物是指已经形成的维生素A，这是相对于维生素A的前体（如β-胡萝卜素）而言的。根据FAO和WHO的推荐，考虑到维生素A和维生素A原的活性和吸收程度不同，维生素A的需要量和食物中含量的估计值用“视黄醇当量”（RE）表示，1μgRE=1μg视黄醇=1.78μg视黄基棕榈酸酯=6μgβ-胡萝卜素=12μg。其他有维生素A原活性的类胡萝卜素=3.33IU来自视黄醇的维生素A活性。
（二）膳食营养素参考摄入量（DRIs）
英国由COMA设定的RNI范围：成年男性700μgRE/d，成年女性600μgRE/d（COMA，1991）。美国的膳食营养素供给量（RDA）：成年男性900μgRE/d，成年女性700μgRE/d，孕妇和乳母分别为750~770μg/d和1200~1300μg/d，UL为3000μg/d。WHO的膳食推荐摄入量：成年男性600μg/d，成年女性500μg/d。
中国营养学会提出的成年男性和女性的RNI分别为800μgRE/d和700μgRE/d，孕中晚期增加至900μgRE/d，哺乳期增至1200μgRE/d。中国成人的ULs为3000μgRE/d。
（三）可能摄入量的估计
1.国外膳食调查结果
英国
总暴露量？摄入量：
膳食 平均：520μgRE/d（1986？87NDNS）
97.5百分位数：6050μgRE/d
补充剂 最高为2400μgRE/d
估计每日最高摄入量：6050+2400=8450μgRE/d
2.中国膳食调查结果
膳食摄入量（均数±标准差）：（476.0±829.5）μgRE/d（资料来自第三次全国营养调查）
（四）毒理学研究
1.临床研究
（1）概述
① 急性毒性：维生素A急性毒性的症状包括腹痛、厌食、呕吐、视觉模糊、易激惹、头痛以及新生儿和婴儿囟门突起。发生急性毒性的剂量成人和儿童分别远大于100000μgRE和10000μgRE。小于6个月的婴儿在一次剂量为7500~15000μgRE即可产生急性毒性，而大一些的婴儿（6个月和9个月）能耐受30000μgRE这一剂量。
② 慢性和亚慢性毒性：慢性毒性的症状包括皮肤干燥、增厚，嘴唇干裂，结膜炎，红色斑疹，脱发，骨密度下降，骨关节疼痛，慢性头痛，颅内高压和肝脏毒性。中毒症状的出现和严重程度随剂量、时间的长短和症状本身的不同而不同。对眼睛、骨骼和肝脏的破坏作用可能是永久性的，而其他许多症状是可逆的。成人的慢性毒性作用通常发生于数周、数月或数年的补充剂量>；7500~15000μgRE/d。但也有病例的毒性作用发生于较低剂量1500~3000μgRE/d。慢性毒性作用的阈值的制定受已患疾病、酗酒、治疗药物以及膳食摄入量不明等因素的影响。维生素A严重不耐受有遗传因素的作用，但具体的代谢缺陷尚未阐明。
流行病学资料表明，当膳食视黄醇的摄入量>；1500μg/d时，绝经后妇女髋骨骨折的发病危险性（比膳食视黄醇的摄入量为500μg/d时）增加了一倍。其他支持这一观点的流行病学研究表明北欧国家，尤其是斯堪的纳维亚地区髋骨骨折的发病危险性较高，而这一地区膳食视黄醇的摄入量也较高。瑞典男性髋骨骨折的发生率高于英国和瑞士女性。
在β-胡萝卜素视黄醇功效研究（CARET）实验中，每天联合补充7500μg视黄醇和30000μgβ-胡萝卜素可导致男性吸烟者以及男性石棉行业工人肺癌发生率的增大。这一研究以及ABTC研究表明这一作用是由β-胡萝卜素产生的。一项对接触蓝石棉的工人的化学保护研究发现，512个每日服用7500μgRE的对象中有45人因为发生相关的头痛而改变治疗。与异维甲酸组和对照组相比，每天给予7500μg视黄醇的研究对象皮肤癌的发生率中度增大。在化学预防研究中，每日给予肺癌和头颈部癌症患者90000μgRE的视黄基棕榈酸一年后，下一年每天给予45000μgRE，结果对45%的人有副作用，包括皮肤干燥、瘙痒、出血和毛发脱落。
（2）特别重要的临床研究
① 人群研究———一般毒性：Wald等人（1985）在一项随机双盲试验中，将376名研究对象分别分到7个剂量组：0、3000、4054、6757、8108、9460和10810μgRE/d，干预期为6个月。本研究旨在探讨补充剂对血清视黄醇浓度的影响。惟一的不良反应为皮肤和黏膜症状，≥4054μgRE的剂量组中有6%的研究对象报告皮肤干燥和瘙痒，而0~3000μgRE剂量组中3%的研究对象有这样的主诉。
Hathcock等人（1990）的文章中总结了与维生素A相关的慢性和亚慢性毒性的人群资料。临床病例研究支持这样的观点：短期（几天或几周）暴露剂量≥30000μgRE/d或暴露剂量为7500~15000μgRE/d的连续几个月或以上可产生多种不良作用。剂量在这一范围的低限时的毒性作用证据多数来自患有由其他因素造成的继发性肝损伤的患者。另外，膳食摄入量的资料也不完全。研究得出结论，现有的资料不足以提供不良反应的阈剂量，但7500μgRE/d的剂量超出了营养需要量，有产生毒性作用的危险性。同样，现有资料也无法确定膳食摄入量的安全上限值。指出3000μgRE/d这一摄入量可满足大多数人的营养需要，并可避免产生毒性作用。但无法预测维生素A的剂量在3000μgRE/d和7500μgRE/d之间时的作用。
② 人群研究———骨毒性：Freudenheim等人（1986）在为期4年的临床试验中，将99名35~60岁的妇女分为钙补充组和安慰剂组。评价能量和14种营养素的摄入量对尺骨矿含量的影响。后者用单光子原子吸收法测定。治疗组绝经后妇女的维生素A摄入量与尺骨骨矿含量的变化率呈负相关。一个高维生素A补充剂量的病人（平均摄入量4392μgRE/d）在没有其他原因的情况下，骨量迅速减少。
Sowers和Wallace（1990）对246名绝经后妇女的维生素A摄入量、血清视黄醇浓度、桡骨骨矿和骨折史进行了评价，大于36%的人群服用维生素A补充剂，8%的人所服用的维生素A补充剂含量>；2000μgRE/d。按补充剂的使用情况分层，调整与骨质有关的因素（如年龄）后，未发现桡骨骨矿、骨折史与维生素A摄入量、血清视黄醇之间呈显著性相关。按血清视黄醇浓度分为3组后，调整年龄、肌肉面积和噻嗪类利尿抗高血压药物的使用后进行比较，未发现与骨矿之间的关系。Binkley和Krueger（2000年）指出该研究无法验证骨矿与维生素A摄入量>；2000μgRE/d之间的关系（只有8%的研究对象的摄入量超过这一水平）；36%的人年龄小于60岁，可能在雌激素减少引起的骨质丢失方面存在异质性；骨质测定部位，即桡骨中部对外界变化的反应性较低。
Houtkooper等人（1995）测定了66名补充钙剂的绝经前妇女的总能量摄入、营养素摄入、身体组成和运动分组水平与骨密度变化率之间的关系。在回归模型中营养素变量没有显著性意义（该模型预测了股骨任一部位的斜率），但视黄醇摄入量与骨密度呈负相关。
在Melhus等人（1998）的多因素研究中，已形成的视黄醇的摄入量与骨密度呈负相关。摄入量大于1500μgRE/d者与摄入量小于500μgRE/d者相比较，股骨颈的骨密度减少10%（p=0.05），腰椎骨的骨密度减少14%（p=0.001），全身骨密度减少6%（p=0.009），髋骨骨折的危险性成倍增加[比值为2.1（95%可信区间为1.1~4.0）]。
研究者提出由于病例以及一些协变量（如体育活动）的确定是在髋骨骨折发生后，该研究可能存在信息偏倚。另外，缺少甲状旁腺激素治疗以及骨质疏松家族史。而且，研究者无法排除不明确的膳食因素等混杂因素的影响，但提示评价视黄醇摄入量时很可能存在随机误差，可能低估了发生与高摄入水平有关的髋骨骨折的真实危险性。
该研究的基本原理是根据MEDOS研究组的结果，即欧洲各地髋骨骨折的发生有很大差异，北欧（尤其是瑞典和挪威）男性和女性的发病率分别是南欧的11倍和7倍。欧洲发病率的差异很显著，瑞典男性的骨折发生率高于瑞士和英国女性。研究者进一步指出，不同国家之间发病率的差异大于性别间差异，提示与遗传和环境因素有关。已知的危险因素不足以解释这一结果。Melton也报道斯堪的纳维亚地区髋骨骨折的发生率高于北美的相应人群。比较欧洲不同城镇的膳食模式后发现，斯堪的纳维亚地区人视黄醇的摄入量比南欧人高6倍。
Ballew等人（2001）研究了5790名年龄在20岁或以上的非孕者的空腹血清视黄基酯浓度与骨密度之间的关系，同时收集了年龄、体质指数、吸烟、饮酒、营养素补充剂的服用、糖尿病、体育活动等资料，对女性还调查了口服避孕药的使用、雌激素替代疗法、月经和产次。在多元线性回归中控制了这些协变量。该研究表明空腹血清视黄基酯和股骨颈、股骨转子、股骨转子间以及整个髋骨的骨密度之间没有显著性关系。
Feskanich等人（2002）在护士健康研究中评价了来自于膳食和补充剂的高维生素A摄入水平与髋骨骨折之间的关系。研究对象为1980~1998年间72337名34~77岁的绝经后妇女。在这段时间内，603人由于轻、中度外伤发生髋骨骨折。控制混杂因素后，维生素A摄入量最高组（≥3000μgRE/d）女性发生髋骨骨折的相对危险度显著高于维生素A摄入量最低组（2500000μg？kg。成年大鼠开始出现慢性毒性的剂量约为每日3000μgRE？kg。年幼动物可能更加易感。维生素A过多症引起大鼠、仓鼠、小鼠和狗的厌食、体重减轻、贫血、恶病质甚至最后死亡。慢性表现包括对皮肤的影响（毛发脱落、局部红斑和上皮增厚）、对内脏的影响（肝脏的脂肪浸润、心脏和肾脏的脂肪性变、睾丸改变和心肌纤维性变）、对血液的影响（血红蛋白减少、循环脂质和血清胆固醇的一过性增加以及血清甘油三酯升高）、对骨骼肌的影响（步态不稳、自发性骨折、下肢偏瘫、破骨细胞活性增加、成骨细胞活性降低、骨只延长不增厚、牙本质生成减少、牙本质细胞萎缩）、皮下和肌肉出血、低凝血酶血症、内脏出血以及鼻道、肠道和结膜感染。维生素A过多症导致仓鼠发生胆石症。
（2）特别重要的动物实验 骨毒性：Leelaprute等人（1973）给予处于生长阶段的雌鼠（平均初始体重为147g）7500~22500μgRE/d的视黄醇（以视黄醇酯或维生素A酒精的形式）17d后，观察到其一部分骨盆、腓骨和肩胛骨的再吸收以及随之产生的骨体变细为特征的肉眼可见的骨损伤，同时还发生软组织钙化。给药途径为口服或腹腔内注射。腹腔内注射物并非维生素A棕榈酸酯，但有较大的视黄醇毒性。
Frankel等人（1986）一次给予成年大鼠剂量为82000μgRE？（kg d）的视黄醇后对有生物活性的甲状旁腺激素（PTH）浓度没有影响。将大鼠甲状腺甲状旁腺复合物与视黄醇一起在体外孵育后，活性PTH的分泌不受影响。每周3次给予3周龄大鼠15000μgRE6周后，与对照组相比，破骨细胞数量增加而类骨质含量减少。未检测出血清中的活性PTH，血清25-羟基维生素D显著低于对照组。每周3次给予3周龄大鼠7500μgRE3周后，血清活性PTH被抑制到不可检测水平，同样每周3次给予7500μgRE使大鼠发生维生素D中毒，血清钙和25-羟基维生素D浓度降低。研究认为高浓度的维生素A引起骨骼改变并不是通过PTH而是通过维生素D的代谢产物发生的。这些病理学变化可被钙及钙调节激素的代谢过程中引起的继发性变化所修饰。
Hough等人（1988）灌胃给予幼鼠（初始体重为100g）3000或7500μgRE/d的视黄基棕榈酸21d。对其胫骨的组织形态学测定发现骨重吸收增加（表现为破骨细胞的大小和数量增加）以及骨形成减少。还有极少量的骨小梁被类骨质所覆盖。在高剂量组中还观察到自发性四肢骨骨折以及骨转换的增加（用血清碱性磷酸酶和尿羟基脯氨酸的排泄量来衡量）。对照组动物的血清钙和镁的浓度没有明显变化，但血清磷的浓度显著增加。治疗组和对照组动物循环中骨骼强吸收剂（PTH、1，25-二羟基维生素D和25-羟基维生素D）的浓度差异不大，提示维生素A对骨骼有直接作用。
3.致癌性与致畸性
（1）致癌性 尚无证据提示视黄醇或视黄基酯在低于中毒剂量水平对实验动物有致癌性，维生素A对化学物诱导的肿瘤能起到有效的预防作用。流行病学研究通常提示维生素A的摄入量与癌症的发生呈负相关。
（2）致畸性
① 动物实验：视黄醇对实验动物有致畸性，各类动物的易感性按下列顺序依次增加：大小鼠、仓鼠、猴和兔。对大鼠、猴和兔的最低致畸剂量分别为35000、6000和2500μgRE？（kg·d）。这种致畸作用与合成的类胡萝卜素对人体的致畸性相似，如无脑儿，脊柱裂，唇裂，腭裂，眼睛过小，眼睛、牙齿、涎腺和主动脉弓的畸形，心室间隔缺损，肛门闭锁，脐膨出，肾缺如，多囊肾，肾盂积水，短肢畸形，指（趾）畸形，生殖器、垂体、甲状腺、胸腺、头颅、脊椎、肋骨和肌肉的某些缺陷以及内脏错位。暴露剂量≥3000μgRE？（kg d）时，F344大鼠出现永久性学习能力丧失。
维生素A对动物致畸性的研究资料总结如下：
Hendrickx等人（1997a，b）、Wiegand等人（1998）和Miller等人（1998）报道了一项致畸性研究，在孕早期（孕16~27d）分别给予猕猴口服剂量为0、2250、6000、12000和24000μgRE？（kg·d）的视黄基棕榈酸后发现摄入量与流产和畸形的发生率呈剂量相关性递增关系。剂量在6000和24000μgRE？（kg·d）时畸形的发生率分别为1？21和5？11（中间剂量未作报道）。更高的剂量对发生于颅神经嵴的结构产生影响。这些畸形类似于在猴和人体中观察到的由异维甲酸（13-顺-视黄酸）引起的畸形，但其症状又略有不同，后者颅面部畸形的发生频率更高、甲状腺和心脏的缺陷较轻并且不引起脑部畸形，同时还观察到对母体的毒性。
② 人群研究：对人体的致畸性方面，异维甲酸是一种已知的人体致畸剂。因此发育毒性对维生素A的危险度评价很关键。与维生素A有关的出生缺陷已有许多报道。但只有一个病例的维生素A暴露剂量小于7500μg/d。1990年以来，已有7项流行病学研究（5项病例对照研究和两项前瞻性研究）。其中的4项研究未能发现维生素A的暴露剂与出生缺陷之间的关系，而另外3项研究在不同的剂量水平发现有致畸作用。
Martinez-Frias和Salvador（1990）报道了一项出生前接触高剂量维生素A的回顾性流行病学研究的结果，资料来自西班牙医院病例控制注册处。检测了58所医院新生儿出生后前3d的畸形情况，询问了新生儿母亲关于孕期药物使用情况的开放式问题，没有直接询问母亲维生素A的使用情况。调查者研究了12625个病例和12525个对照，排除染色体异常后分别还剩11293人和11193人。并只考虑了以单独或多种维生素的形式每天服用视黄基棕榈酸达到或大于3000μgRE/d的妇女，未提供膳食摄入量这一信息。暴露组的人数很少（病例16个，对照14个）。维生素A的暴露剂量（维生素A总的补充量）与出生缺陷没有相关性[OR=1.1（95%可信区间为0.5，2.5），p=0.4]。但就视黄基棕榈酸而言（10个病例，1个对照）[OR=9.9（95%可信区间为1.4，430.1），p=0.006]，暴露于多种维生素制剂中的维生素A（6个病例，13个对照）的OR与1之间没有显著性差异[OR=0.5（95%可信区间为0.2，1.3），p=0.08]。暴露剂量12000μgRE/d的OR为2.7（95%可信区间为0.8，11.7）。研究结论，在维生素A高暴露水平时才有致畸作用。另外暴露组人数过少，有些暴露开始时的孕期较晚，不能发现相关的出生缺陷。
Werler等人（1990）报道了一项来自多医院调查项目的回顾性病例对照研究，研究目的在于评价孕期补充维生素A与发生于颅神经嵴的结构畸形之间的关系。出生缺陷是根据医院记录来确定的。在产妇分娩后6个月内调查其在6个月前及整个孕期内是否服用维生素、铁和叶酸。未收集维生素A、补充次数及膳食资料。病例组由2658名患有原发性颅面部和心脏畸形的婴儿组成。对照组由2609名患有其他畸形的婴儿组成。对照组中有6位母亲在孕期的前3个月每月补充维生素A，而病例组有14、14和10人分别在孕期的第1、2和3个月补充维生素A。孕期第1、2和3个月的相对危险度的估计值分别为2.5（95%可信区间为1.0，6.2）、2.3（95%可信区间为0.9，5.8）和1.6（95%可信区间为0.6，4.5）。未发现维生素A的暴露剂量与出生缺陷有显著性相关。但维生素A暴露组的病例和对照人数都很少。研究同时调查了一些常见的缺陷，但未发现其与维生素A的补充呈显著性正相关（95%可信区间中包含了1）。研究还比较了补充多种维生素相对于补充单个维生素A的危险度，发现危险性增加但未达到显著性水平。
Rothman等人（1995）报道的前瞻性研究来自波士顿大学的产前筛查资料，在产前筛查的过程中确定了22748名孕妇。由护士调查研究对象孕早期的膳食、医疗和疾病信息以及家庭医疗史。妊娠结局信息由产科医生或由产妇自己提供。339个婴儿出生时有缺陷，其中121人的缺陷发生于颅神经嵴。服用来源于膳食或补充剂的维生素A>；4500μgRE/d的孕妇所分娩的婴儿发生缺陷的危险性是摄入量≤1500μgRE/d的孕妇的3.5倍（95%可信区间为1.7，7.3）。单就维生素 A补充剂而言，服用量≥3000μgRE/d者与服用量≤1500μgRE/d者相比的危险性为4.8（95%可信区间2.2，10.5）。根据回归曲线，研究者提出补充维生素A的阈剂量接近3000μgRE/d。本研究的设计和资料分析受到质疑，本研究缺少特定地理区域的人群和优势人群，可导致结果产生偏倚。另外，医生确诊的畸形仅占病例中的76.5%。其他相关的畸形病例是由母亲提供的，因此不能确定是否对所有畸形都进行了正确的分类。
Khoury等人（1996）对Rothman的研究作出回应，报道了由CDC进行的一项关于严重出生缺陷的大规模病例对照研究，再次对资料进行了研究。采用的出生缺陷的分类与Rothman等人的研究相同，结果发现，维生素A和？或多种维生素补充者出生缺陷的发病危险性以及颅神经嵴缺陷的发病危险性都没有显著增加。尽管作者指出，研究期间多种维生素和单个维生素补充剂中已形成的维生素A的含量2400μgRE/d和>；3000μgRE/d的妇女子代发生严重畸形的比值（OR）分别为0.79（95%可信区间0.4，1.53）和0.73（95%可信区间0.27，1.96）（与神经管畸形的结果类似）。结果表明，围产期的维生素A暴露剂量>；3000μgRE/d与致畸性无关。但与Rothman等人的研究不同的是，膳食回顾调查是在妊娠关键期后很长时间进行的。
Mastroiacovo等人（1999）描述了一项多中心前瞻性研究，目的在于研究器官发生期暴露于高剂量维生素A的胎儿发生严重畸形的危险性是否比一般人更大。13个欧洲致畸信息服务中心对孕妇进行了询问，收集了423名孕前8周暴露剂量至少达到3000μgRE的孕妇，按标准程序电话随访了394名孕妇直到预产期的前几周。有关畸形的信息从母亲或医生处获得。该研究未提供膳食摄入量的信息。调查了311名每日平均暴露量为15000μgRE/d的婴儿中严重器官结构畸形（排除染色体和基因疾病）的发生情况，其中只有3人有严重畸形，而120名每天暴露剂量>；15000μgRE的婴儿中没有人发生先天畸形。与两个内对照组相比：a。在孕后期补充高剂量维生素A；b。非暴露组，出生时严重畸形发生率的比值分别为0.28（95%可信区间为0.06，1.23）和0.50（95%可信区间为0.14，1.76）。无证据表明在器官形成期暴露于高剂量维生素A可增加严重畸形的发病危险性。但本次研究的样本量太小不足以检测到小于2.76的危险度差异。
（五）相互作用
维生素A过多症可减少维生素C在组织中的贮存量。
维生素A可拮抗维生素K发挥凝血功能的活性。维生素A过多症有抗甲状腺作用。
锌缺乏可对维生素A在肝脏内的动用和肠道内的吸收产生负面作用，据报道，锌缺乏可导致猪血清维生素A水平下降。锌还参与视黄醇结合蛋白的合成。Morrison等人选择血清锌含量低的6名受试者，均为成年男性肝硬化患者，以暗适应作为评定指标，其结果，病人单独服用维生素A治疗时，尽管血清中维生素A达到正常水平，但暗适应阈才下降0.6Lx，加服硫酸锌或单独服用硫酸锌时，暗适应阈在2周内完全下降到正常。关于锌对暗适应作用的机理，有人认为与锌能增强视黄醇脱氢酶的活力有关。也有人认为锌能促进肝脏视黄醇结合蛋白的合成与释放，故促进了维生素A在血液中的循环。
维生素A缺乏可影响铁的吸收，并降低红细胞生成过程中对铁的利用。
酒精可增强维生素A诱导的肝毒性。酒精对酒精脱氢酶的竞争性抑制可导致视黄酸合成的减少，进而导致维生素A的功能性缺乏，认为这一过程与胎儿酒精综合征的发生有关。
维生素A与四环素、二甲胺四环素类抗生素一起服用时，可促使颅内高压的形成。
视黄醇和视黄酸在人体肝脏内的分解代谢是通过细胞色素P450介导的。抑制细胞色素P450的药物（如酮康唑）可显著延长视黄酸的半衰期。老年人服用降胆固醇药物消胆胺，可能需要服用更多的维生素A。服用异维甲酸时不要服用维生素A，因会增加两者的毒性。服用抗惊厥药物的孕妇应在医生的指导下选择是否服用维生素A补充剂。服用华法林的患者也应在医生监测下服用维生素A补充剂。
（六）摄入安全性的总评价
人体急性维生素A中毒很少见，但常发生于大剂量摄入补充剂之后，而不是从膳食中摄入大剂量的维生素A。维生素A在体内有蓄积作用，因此长期摄入高剂量维生素A可表现出慢性维生素A过多症引起的毒副作用。尽管慢性维生素A中毒的大多数症状一旦停药即可消失，但有些病例可发生肝脏、骨和视力的永久性损害以及肌肉和骨骼的慢性疼痛。
流行病学研究表明孕期暴露于高剂量的维生素A可增加发生出生缺陷的危险性。尽管有研究提示在中等剂量时即有致畸作用，但现有的资料无法确定其阈剂量。维生素A对动物也有致畸性。最近的流行病学资料表明长期高剂量摄入维生素A的绝经后妇女发生髋骨骨折的危险性增加。其他支持这一观点的流行病学研究表明可发生于女性也可发生于男性。这些结果得到了动物研究资料的支持，动物实验表明视黄醇可能通过与维生素D的相互作用直接对骨骼产生作用，并对甲状旁腺激素以及钙的代谢发生作用。
美国FNB针对出生缺陷这一危险性提出的UL为3000μg。另外，美国FNB还对维生素A增加骨脆性的研究证据进行了评价，并认为这些资料不足以作为制定UL的依据。
欧盟SCF认为维生素A可能导致骨脆性增加的证据缺少说服力，而增加出生缺陷危险性的证据较有说服力。因此，欧盟SCF证实视黄醇总摄入量的UL为3000μg。
英国EVM认为3000μg的视黄醇摄入量无致畸性，但大于1500μg可增加骨脆性。英国EVM无法确定对骨脆性产生影响的阈值，故将1500μg作为GL而不是SUL。
美国FNB制定的维生素A摄入量的安全范围。
（七）各国维生素A补充剂最高安全剂量的比较
美国CRN的ULS（少量食用富视黄醇
食物者）3000μg（10000IU）
美国CRN的ULS（大量食用
富视黄醇食物者）1500μg（5000IU）
欧盟的最高补充剂量 尚未制定（截至2004年5月）
英国EVM关于补充剂的GL 1500μg
中国营养素补充剂的最高剂量 800μg
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二、β-胡萝卜素
（一）分子结构
β-胡萝卜素（C40H56）属于类异戊二烯化合物中类胡萝卜素中的一种，以多不饱和性以及抗氧化性为特征。该化合物能以不同的几何构型（顺式或反式）存在，大多数以天然形式存在的β-胡萝卜素以及几乎所有化学合成的化合物都是全反式异构体。
（二）膳食营养素参考摄入量（DRIs）
β-胡萝卜素本身并不是必需营养素，目前中国、英国和美国还未专门制定β-胡萝卜素的膳食参考摄入量。但作为维生素A前体的β-胡萝卜素习惯上用视黄醇当量（RE）表示，作为维生素A的RNI一部分，成年女性和男性维生素A的RNI分别为600μg/d和700μg/d（0.6mg和0.7mg）（COMA，1991）。6μgβ-胡萝卜素=1μgRE维生素A。
（三）可能摄入量的估计
1.国外膳食调查结果
英国
总暴露？摄入量：
膳食 成人平均：2.3mg/d
97.5百分位数：7.0mg/d（NDNS，1986？7）
补充剂 最高达20mg/d
估计每日最高摄入量，7.0+20=27mg
2.中国膳食调查结果
膳食摄入量（均数）：1.9mg/d（资料来自第三次全国营养调查）
（四）毒理学研究
1.临床研究
（1）概述 目前仍认为β-胡萝卜素对人体没有毒性。高胡萝卜素血症（血浆高β-胡萝卜素浓度）除可引起可逆性皮肤黄染外，未发现其他与之相关的毒性作用。长期口服β-胡萝卜素剂量达到30mg/d时对红细胞生成性原卟啉症患者没有毒性作用。由于向维生素A的代谢转化受维生素A含量的调节，不表现出维生素A的毒性。未有孕前或孕期内高β-胡萝卜素摄入水平有生殖毒性的报道。近期的两项大规模补充试验旨在验证吸烟者补充β-胡萝卜素可降低癌症的发生率这一假设，结果发现高补充剂量的β-胡萝卜素（20~30mg/d）可增加吸烟者和石棉接触者肺癌的发生率。
两项大规模研究（ATBC和CARET）结果表明，补充β-胡萝卜素（分别为20mg/d单独或与α-生育酚联合补充；30mg/d与视黄基棕榈酸联合补充）可增加吸烟者以及有高剂量石棉接触史者肺癌的发病率。而在另一项“美国医生健康研究”中，营养状况良好者补充β-胡萝卜素后，未发现补充β-胡萝卜素（50mg隔天补充）后的有利或不利作用，研究对象中有11%是当前吸烟者。另外，一项名为“心脏保护研究”的大规模研究中，每天补充20mgβ-胡萝卜素、60mg维生素E和250mg维生素C5年后，癌症的发生率与安慰剂对照组相比没有显著性差异。较小规模的研究（β-胡萝卜素的补充剂量各异，最高为300mg/d）未发现毒性作用。
（2）特别重要的临床研究 ATBC防癌研究（1994，1996，1997）是一项随机、双盲、安慰剂对照的2×2因素试验，用来评价每天补充α-生育酚和β-胡萝卜素对预防肺癌的有效性。芬兰男性吸烟者（n=29133）每天补充50mgα-生育酚或20mgβ-胡萝卜素或50mgα-生育酚+20mgβ-胡萝卜素或安慰剂5~8年，平均随访6.1年后，单独补充α-生育酚组的肺癌发病率没有变化，但补充β-胡萝卜素者的肺癌发病率显著增加18%。α-生育酚和β-胡萝卜素对肺癌的发生没有交互作用。除肺癌外，其他癌症的发病率没有显著变化，但β-胡萝卜素组中有心肌梗死史者发生致死性冠心病的危险性显著增加。
CARET研究（1996）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的一级预防研究，对肺癌高危人群（14254名重度吸烟的男性和女性以及4060名有高剂量石棉接触史的男性）补充β-胡萝卜素和视黄醇。研究目的是评价与安慰剂组相比，每天联合补充30mgβ-胡萝卜素+25000IU视黄醇（以视黄基棕榈酸的形式）对预期观察终点———肺癌发生率的影响。平均干预了4年之后，补充β-胡萝卜素者肺癌的发生率上升的趋势日益明显，因此提前2年结束了干预。此时，统计分析表明，与对照组相比，干预组发生肺癌的相对危险度显著增加28%。未观察到其他癌症的显著性差异。
美国医生健康研究（US-PHS）（1996）是一项随机、双盲、安慰剂对照的2×2因素研究，参与者为22071名男性医生（其中11%是当前吸烟者），旨在评价补充阿司匹林和？或β-胡萝卜素对心血管疾病和癌症的影响。隔天补充325mg阿司匹林或50mgβ-胡萝卜素或325mg阿司匹林+50mgβ-胡萝卜素或安慰剂6年后，停止补充阿司匹林，同时β-胡萝卜素再补充6年。平均随访12年后，统计分析发现补充β-胡萝卜素对所有癌症的发生率、某些类型癌症的发生率（包括肺癌）、心肌梗死、脑卒中、心血管病变引起的死亡、所有重要心血管疾病和总的死亡率都没有显著影响。该研究提示，当前吸烟者只占总研究人数的11%，本次试验难以发现对这部分人群的不利影响（而ATBC中100%的研究人群是吸烟者，CARET中的研究对象为近期戒烟的或当前的重度吸烟者以及有高剂量石棉接触史者）。
在一项心脏保护研究合作小组（2002）进行的随机、安慰剂对照试验中，将20536名冠状动脉疾病、其他阻塞性动脉疾病和糖尿病患者分成两组，连续5年分别每天补充20mgβ-胡萝卜素+600mg维生素E+250mg维生素C或安慰剂。与对照组相比，治疗组的血浆总胆固醇、LDL-C和甘油三酯浓度少量（但有显著性）增加。但两组在总死亡率、血管或非血管疾病引起的死亡率没有显著性差异，在非致死性心肌梗死或冠心病引起死亡、非致死性或致死性脑卒中、冠状动脉或非冠状动脉的血管疾病以及癌症的发生率或非癌症原因的住院率也都没有显著差异。
2.动物实验
（1）概述 在标准化的毒理学动物实验研究中，未观察到高剂量的β-胡萝卜素补充剂有毒副作用。这些实验包括急性毒性[大鼠中的剂量高达5000mg？（kg d）]、慢性毒性？致癌性[大小鼠的终身剂量高达1000mg？（kg d），小猎犬2年的剂量高达250mg？（kg d）]以及致畸性和生殖毒性[大鼠连续3代或孕期7~16d的剂量高达1000mg？（kg d）；兔孕期7~19d剂量高达400mg？（kg d）]。
（2）特别重要的动物实验 绝大多数标准化的毒理学动物实验研究表明补充高剂量的β-胡萝卜素没有毒副作用。有研究（Wang等人，1999）发现补充β-胡萝卜素与雪貂肺部鳞状化生的形成有关。Wang等人（1999）用雪貂作为模型来评价香烟烟雾和β-胡萝卜素补充剂对肺部组织病理和生化的单独或联合作用。连续6个月分别给予4组雄性（每组6个）膳食β-胡萝卜素补充剂[2.4mg？（kg d）]、香烟烟雾、β-胡萝卜素+香烟烟雾和空白。组织病理学发现所有补充β-胡萝卜素的动物表现出肺部组织细胞增殖和鳞状化生的增加。这种作用在同时暴露于香烟烟雾的动物中进一步加强。单独暴露于香烟烟雾者并不表现出这些变化。但组织病理学上的终点———鳞状化生可能并不与癌症的发生直接有关（Lotan，1999）。另外这些结果与人群研究结果并不一致，人群研究表明β-胡萝卜素补充剂对吸烟者和石棉行业工人的非典型痰液和化生没有影响（McLarty等人，1995；vanPoppel等，1997）。
3.致癌性与致畸性
β-胡萝卜素在啮齿类动物实验中没有致癌性。但β-胡萝卜素补充剂[2.4mg？（kg d），有？无暴露于香烟烟雾]与雪貂肺部鳞状细胞的化生有关。
在体外及体内高剂量β-胡萝卜素没有致畸性。
（五）相互作用
β-胡萝卜素和其他类胡萝卜素（如番茄红素、黄体素和角黄素）在吸收和代谢过程中相互影响。
（六）摄入安全性的总评价
β-胡萝卜素对人群和动物的毒性都很低。在许多干预研究的结果出版之前，一直认为β-胡萝卜素除了在连续大剂量服用时可引起皮肤黄染外，未发现其他毒副作用。但吸烟者和有石棉接触史者补充后可增加肺癌的危险性。这一作用的机制尚不清楚，但β-胡萝卜素可能对某些种类的肿瘤有促进作用。
FNB的结论是高β-胡萝卜素摄入量除引起胡萝卜素血症外，没有其他不良作用，并认为这是一种表面作用而不是不良反应。因此FNB并没有根据这一作用制定UL。FNB并不认为β-胡萝卜素可能增加吸烟者发生肺癌的危险性，而是认为证据并不一致，不足以进行剂量-效应评价或UL的制定。
欧盟SCF发现剂量≥20mg/d的β-胡萝卜素补充剂可能增加吸烟者的发病危险性。另外，欧盟SCF指出现有的证据不足以评价不同剂型、不同异构体的安全性。
英国EVM认为口服剂量为20mg/d的β-胡萝卜素增加吸烟者癌症发病危险性的证据较有说服力，但不清楚是否适用于其他人群。因此，英国EVM将LOAEL定为20mg，UF定为3，得到大多数成人的SUL为7mg。另外，建议吸烟者和石棉行业工人不要服用任何β-胡萝卜素补充剂。
（七）各国β-胡萝卜素补充剂最高安全剂量的比较
美国CRN的ULS（OSL法）非吸烟者：25mg
吸烟者不应补充
欧盟的最高补充剂量 尚未制定（截至2004年5月）
英国EVM关于补充剂的GL 7mg（LOAEL÷3）
吸烟者不应服用
中国营养素补充剂的最高剂量 7.5mg
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三、维生素D
（一）分子结构
维生素D是指一组脂溶性类固醇化合物。两种在营养学上有意义的化合物为维生素D2（麦角钙化醇）和维生素D3（胆钙化醇）。维生素D3在肝脏和肾脏内通过连续羟化代谢为活性类固醇激素———1，25-二羟维生素D3.维生素D2通过相同的酶系代谢为1，25-二羟维生素D2.维生素D1mg=40000IU。
（二）膳食营养素参考摄入量（DRIs）
维生素D的推荐摄入量难以制定，因为维生素D可通过阳光照射后的内源性途径产生，不易于量化。COMA未对生活方式正常的人群制定RNI。COMA推荐室内生活者、孕妇和乳母的摄入量为0.01mg/d。0~6个月和6个月~3岁婴儿的RNIs分别为0.0085mg/d和0.007mg/d（COMA，1998）。美国提出成年男女和孕妇乳母的维生素D的AI为0.005~0.015mg/d和0.005mg/d，UL为0.05mg/d。中国营养学会推荐0~10岁婴儿及儿童的RNI为0.01mg/d，11岁以上儿童及成人的RNI为0.005mg/d，孕妇、乳母及老年人为0.01mg/d；成人维生素D的ULs为0.02mg/d。
（三）可能摄入量的估计
1.国外膳食调查结果
英国
总暴露量？摄入量：
膳食 平均：0.003mg/d
97.5百分位数：0.009mg/d（来自1986？87NDNS）
补充剂 最高为0.0125mg（OTC，2001）
估计最大摄入量：0.009+0.0125=0.0215mg/d
2.中国膳食调查结果
尚无资料。
（四）毒理学研究
1.临床研究
（1）概述 过量摄入维生素D可导致高钙血症和高钙尿症。维生素D促使钙的吸收和骨骼的重吸收，引起钙在软组织中的沉积、弥散性骨矿丢失以及不可逆的肾脏和心血管毒性。由于肉芽肿组织中的维生素D可无限制地转化为其活性形式，所以结节病患者对维生素D异常敏感。虽然结节病并不常见，但如果患者补充维生素D的话，会产生潜在危险性。
有研究提示，中等剂量的维生素D可增加易感者肾结石的形成。
缺少对维生素D2和维生素D3的人体毒性进行比较的资料。
许多补充试验报道维生素D的摄入量在0.010~0.045mg/d时没有不良作用。更高剂量时的作用差别较大。比如，给予63名老年人（女性大于60岁，男性大于65岁）补充剂量为0.05mg/d的维生素D（未说明剂型）6个月后，2人发生高钙血症（Johnson等人，1980）。但在另一项为期5个月的研究中，给予61名成年人（平均年龄41岁）补充剂量为0.10mg/d的维生素D3，其血清钙没有显著增加（Vieth等人，2001）。这种差异可能反映了老年人在干预前已发生甲状旁腺功能亢进症或维生素D缺乏症。
（2）特别重要的临床研究 Johnson等人（1980）的随机、双盲、安慰剂对照临床试验中，每天给予63名老年人0.05mg的维生素D营养素补充剂6个月后，维生素D治疗组的血清钙浓度显著增加，其中2人发生高钙血症（血清钙>；2.75mmol？L）。
Narang等人（1984）在给予21~60岁的健康人和肺结核患者补充维生素D（未说明剂型）的临床试验中，连续3个月每日分别给予0.01、0.02、0.03、0.06和0.095mg维生素D后，健康人（n=30）的0.06和0.095mg/d组中，其血清钙的浓度显著增加，但0.095mg/d组仅略高于正常范围（>；2.75mmol？L）。0.01、0.02和0.03mg/d组其血清钙浓度的增加没有显著性。
Honkanen等人（1990）在以52名独立生活和福利院老人为对象的研究中（其中27人作为对照组，25人作为治疗组）每日给予含有0.045mg维生素D和1558mg钙的营养素补充剂，试验前后分别测定血清钙、25-羟维生素D和肌氨酸浓度。试验期结束后治疗组和对照组的血清钙和肌氨酸浓度都没有显著变化，且每个对象都没有超出正常范围。
Chapuy等人（1992）的随机、安慰剂对照试验研究了连续18个月联合补充维生素D3（0.020mg/d）和钙（1200mg/d）对健康女性（平均年龄84岁）髋骨骨折发病率的影响。在1634名服用补充剂的对象中，有877人完成了该项研究。但治疗组和安慰剂组的中途退出率相似，且两组间中途退出的理由也没有显著差异（包括死亡、不依从、研究过程中无法行走、失访、间发性疾病、胃肠道反应）。每6个月测定一次血清钙浓度，治疗组中有1人因原发性甲状旁腺功能亢进症引起的轻度高钙血症（血清钙2.8mmol？L）而退出。研究过程中未发现其他人发生高钙血症，也没有人发生肾结石。
Jacobus等人（1992）对8名维生素D过高症患者进行的回顾性研究认为该病是由于食用了强化过量维生素D3的牛奶所致。这些病人的血清维生素D3浓度差异较大。对这一现象作出的解释是牛奶的强化具有明显的偶然性，且这一现象仅发生于强化过量时。所有病人的血清25-羟维生素D浓度升高，8人中有6人的血清维生素D3浓度升高，有7名患者发生高钙血症。所有患者饮用当地出产的牛奶118~710mL/d，其维生素D的浓度范围从无法检测到6.1mg？L。
Dawson-Hughes等人（1997）的随机、双盲、安慰剂对照临床试验研究了每日联合给予0.0175mg维生素D3和500mg钙3年后对389名65岁及以上老年人的影响。尽管最初这是一项对骨密度影响的研究，但也同时监测了血清钙和肌氨酸。在整个研究期治疗组的血清钙有显著性增加，但仍在正常范围内。治疗组中有1人因高钙尿症退出试验。
Vieth等人（2001）研究了以0.10mg/d的剂量补充维生素D3 2~5个月后对平均年龄为41岁的健康男性和女性的安全性问题。治疗组中高钙尿症患者数与未治疗组中高钙尿症患者数没有显著差异，或者说该研究的统计能力不足以发现这种差异。没有发现高钙血症的证据，所有对象的平均血清钙浓度在正常范围内（2.2~2.6mmol？L）。
2.动物实验
（1）概述 过量维生素D可引起高钙血症，导致钙在软组织中堆积以及骨矿丢失、厌食症、体重减轻、贫血和虚弱。
在对猕猴的研究中，维生素D3表现出的毒性显著大于维生素D2.研究指出，维生素D2尽管毒性较低，但仍对猕猴发挥其功效。
在对兔的研究中，孕期补充过量维生素D2导致胎儿的存活能力下降，流产次数增多，以及子代心瓣膜损伤。大剂量的维生素D可影响母体钙、磷和胆固醇的平衡，以及新生儿钙的平衡。在啮齿类动物中，孕期给予大剂量的维生素D可导致胎儿和胎盘的发育迟缓，胎儿骨骼的骨化减少以及骨骼肌变性，导致胎儿畸形。
（2）特别重要的动物实验 Haschek等人（1977）给予断奶后的猪标准饲料[其中钙和磷的供给量是最佳的，维生素D3的摄入量是0.00132mg？（kg d）]一周后注射45Ca，3d后分成两组，一组食用标准饲料（对照），另一组食用维生素D3含量为0.825mg？（kg d）的饲料。分组1、2、3、4、7和14d后每组分别宰杀2头猪。给予高剂量维生素D的猪体重下降，同时还观察到厌食、虚弱、皮毛粗糙以及呼吸困难。在治疗组中，高维生素D膳食开始12h后发生高钙血症，2d后进展迅速。放射性同位素研究发现由于膳食中钙的摄入以及肠道对钙的吸收受到抑制，血浆中增加的钙主要来自于骨骼。事先标记的正在分解的骨骼中的钙快速丢失。
Chineme等人（1977）给予猪维生素D3含量约为0.00132、0.0066、0.033和0.165mg？（kg d）的饲料。在2个高剂量组中导致高钙血症，由于高钙血症本身并不总是引起猪的软组织钙化，因而认为血中的钙主要来自于肠道对钙的吸收，而不是骨钙丢失或组织降解。
3.致癌性与致畸性
没有维生素D致癌的报道。尚未证实维生素D在体内或体外有致畸性。
（五）相互作用
据报道，铅可抑制维生素D的合成。
细胞毒素剂（放射菌素）和抗真菌剂（咪唑）通过肾脏酶（25-羟维生素D-1-脱氢酶）来抑制25-羟维生素D向1，25-二羟维生素D的转换，从而干扰维生素D的活性。
某些抗惊厥药可能干扰维生素D在肝脏内的代谢，因此增加了需要量。在没有医嘱的情况下，服用钙通道阻滞剂和噻嗪类利尿剂时，不要同时服用高剂量的维生素D和钙。
（六）摄入安全性的总评价
过量维生素D可导致高钙血症和高钙尿症。维生素D过高导致钙在软组织中沉积，弥散性骨矿丢失以及不可逆的肾脏和心血管毒性。中等水平的维生素D摄入量可增加易感者肾结石。有人提出过量的维生素D可能与心脏病有关，但这方面的证据有限。
各项人群干预研究提供了大量数据，但引起高钙血症或高钙尿症的维生素D摄入量在各研究中差异较大。可能的原因包括研究人群的差异（比如，有些研究是在老年人中进行的，该人群对维生素D缺乏症较为敏感；而另一些研究是在较年轻的人中进行的，这些人不可能发生维生素D缺乏）；个体间以及各组间还可能在除补充剂外的其他维生素D接触来源上存在差异（如食用维生素D强化食品以及与阳光接触）。
大鼠和兔在孕期摄入过量维生素D可产生多种不良生殖反应。
美国FNB根据NOAEL为60μg，UF为1.2，得到维生素D的UL为50μg。
欧盟SCF根据NOAEL为100μg，UF为2（用于解释个体差异），最终制定的维生素D的UL为50μg。
英国EVM没有发现有足够说服力的数据来确认NOAEL或LOAEL，而是根据剂量为100μg或50μg的研究结果制定了25μg这一GL值。在没有证实NOAEL或LOAEL，也没有应用任何不确定系数的情况下，英国EVM认为长期补充25μg这一剂量能被很好耐受。
美国FNB制定的维生素D摄入量的安全范围。
（七）各国维生素D补充剂最高安全剂量的比较
美国CRN的ULS60μg
欧盟的最高补充剂量 尚未制定（截至2004年5月）
英国EVM关于补充剂的GL 25μg
中国营养素补充剂的最高剂量 10μg
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四、维生素E
（一）分子结构
维生素E这一术语用于描述一组共8种由植物合成的脂溶性化合物。这些化合物分为两类：生育酚和生育三烯酚，两者都表现出维生素E的生物抗氧化活性。这两类维生素分别用希腊字母α、β、γ和δ来命名。其中生物抗氧化活性最强的是d-α-生育酚。维生素E的活性用d-α-生育酚当量表示，用国际单位（IU）表示。1IUd-α-生育酚（RRR-α-生育酚）相当于0.67mg。如果维生素E以dl-α-生育酚形式（全-rac-α-生育酚）存在，0.91mg相当于1IU。
（二）膳食营养素参考摄入量（DRIs）
富含多不饱和脂肪酸（PUFA）的食物一般含有大量维生素E。另外，维生素E的需要量随膳食PUFAs摄入量的增加而增加。因此，由于维生素E的需要量随PUFA摄入量的不同有很大变化，因此一般认为更切实的做法是设定一个可接受的摄入范围而不是设定一个固定值。NDNS调查（Gregory等人，1990）应用了这一方法，1629名成年人中只有0.7%的人血清生育酚∶胆固醇的比值低于2.25μmol？mmol（低于该值时红细胞有溶血倾向）。男性摄入量的2.5和97.5百分位数分别为3.5mg和19.5mg，女性分别为2.5mg和15.2mg。男性摄入量的中位数为9.3mgα-生育酚当量/d，女性为6.7mg。COMA考虑了这些范围，并得出结论：男性和女性分别摄入4mg和3mgα-生育酚当量是适宜的（COMA，1991）。但如果长期保持较低的摄入量，可排除潜在的缺乏症。对孕妇和哺乳期妇女而言，3.8~6.2mg/d的摄入量是可以满足需要的。
2000年美国国家研究委员会（NRC）和食品营养委员会（FNB）制定的RDA中，成年男、女和孕妇均为15mg/d，乳母为19mg/d。UL为1000mg/d。加拿大卫生和福利署提出，成年男性和女性的维生素E摄入量为6~10mg/d。
2000年在中国居民营养素膳食参考摄入量中，成年男女和孕妇乳母的适宜摄入量（AI）均为14mg/d。
（三）可能摄入量的估计
1.国外膳食调查结果
英国
总暴露量？摄入量（以d-α-生育酚当量计）：
膳食 平均：8.5mg/d
97.5百分位数：18mg/d（1986？7NDNS）
补充剂 最高为670mg/d
估计每日最高摄入量：18+670=688mg/d
2.中国膳食调查结果
膳食摄入量（均数±标准差）（资料来自第三次全国营养调查）：
总量：（32.2±36.7）mg/d
α-生育酚：（7.5±5.6）mg/d
β-生育酚+γ-生育酚：（11.8±13.2）mg/d
δ-生育酚：（5.1±6.8）mg/d
（四）毒理学研究
1.临床研究
（1）概述 许多人群研究认为维生素E对许多生化和生理指标有影响。其中的大规模人群试验表明维生素E的毒性很低，人体和动物可耐受的维生素E水平几乎是营养需要量的100倍，即含量为1000~2000IU？kg的膳食没有不良作用。但很高剂量时，维生素E可表现出对其他脂溶性维生素（维生素A、维生素D、维生素K）的拮抗作用。人体维生素E摄入剂量达到1000IU/d后产生的毒副作用包括头痛、疲劳、恶心、复视、虚弱、轻度肌酸尿和胃肠道不适。在α-生育酚和β-胡萝卜素（ATBC）防癌研究中，补充维生素E增加了出血性脑卒中患者的死亡危险性，同时在心脏抗氧化剂研究（CHAOS）中也发现维生素E补充剂组的心血管疾病死亡率略有增加。具体描述如下：实验的主要目的在于评价维生素E对癌症和心脏病等疾病的影响，并没有考虑其他较轻的毒副作用。而在小规模的人群试验中很少有毒副作用的报道，有些调查中出现肌酸尿、胸痛、疲劳和眩晕等症状。
（2）特别重要的临床研究 Gillilan等人（1977）在为期12个月的双盲交叉试验中，先后给予48名稳定型心绞痛d-α-生育酚琥珀酸盐（剂量为1600IU/d）和安慰剂，结果未发现对心功能参数（包括左心室功能的收缩时间间隔测定和多阶段最大运动能力的测定）的影响有统计学意义。询问研究对象的副作用并定期进行尿检、血细胞计数、血液生化分析、凝血时间测定、胸片和心电图，未发现有毒副作用。在给予安慰剂的时间段内，胃肠道不适的发生率略有增加，但未有进一步的详细描述。维生素E未引起高血压、充血性心力衰竭或骨骼肌疼痛等疾病的恶化。未发现各临床生化指标方面的差异。
CHAOS研究（1996）中有2002名动脉粥样硬化患者参与了这一双盲安慰剂对照研究，平均随访时间为510d（变化范围是3~981d）。治疗组中的前546人每日给予剂量为800IU的维生素E（相当于537mgd-α-生育酚），余者每日给予400IU（相当于d-α-生育酚268mg）。治疗后心血管疾病和非致死性心机梗死（MI）的发病危险性显著下降。但单独考虑MI的话，治疗组心血管疾病的死亡率略有增加（无统计学意义，RR，1.18，95%CI，0.62~2.27，p=0.61）。研究者推测这一结果可能是由于随机误差造成的，也可能反映了导致致死性和非致死性MI的生物因素之间的差异。需要更大规模的研究来进一步阐明这一结果。本研究的目的并不是观察剂量-效应作用，不同治疗组内的对象并没有随机分布。
Meydani等人（1998）的双盲、安慰剂对照研究中，共有88名健康老年人（年龄<；65岁）参与，干预时间为4个月，每日分别给予60、200、800IUdl-α-生育酚（分别相当于34、134、537mgd-α-生育酚）或安慰剂，各组人数分别为17、19、18和19人。该研究旨在评价补充剂对总体健康状况的影响，并测定了大量参数。未有毒副作用的报道。补充剂对其他抗氧化维生素、矿物质、谷胱苷肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶和总半胱氨酸的血浆浓度没有影响。维生素E对非特异性免疫球蛋白浓度、抗DNA抗体和抗甲状腺球蛋白抗体没有影响。嗜中性粒细胞中的细胞毒素对白色念珠菌杀伤力未受影响。维生素E对体重、血浆总蛋白、白蛋白、血糖、血脂及脂蛋白构成、总胆红素、血清中与肝脏有关的酶类、血细胞计数、血小板数量、出血时间、血红蛋白、红细胞比积、尿或血清肌酸水平没有影响。研究得出结论，补充剂对健康没有损害。
Ascherio等人（1999）在健康专业人士随访研究中，对43738名男性的随访期长达8年。维生素E的摄入量用食物频率表进行估计，其中包括了补充剂的使用。研究对象都没有心血管疾病和糖尿病。共发生328次脑卒中：其中210次为缺血性、70次为出血性，还有48次未分类。调整后缺血性和总的脑卒中的相对危险度不受维生素E摄入量的影响。维生素E与出血性脑卒中的相关性没有统计学意义，但可信区间的范围较大。研究得出结论，维生素E补充剂不影响脑卒中的发病危险性，但不能排除对其有所影响。
GISS研究者（1999）将11324名近期发生心肌梗死后存活的病人随机分为n-3多不饱和脂肪酸补充组（1g/d）、维生素E补充组（合成的α-生育酚，300mg/d）、n-3多不饱和脂肪酸+维生素E补充组和空白组，干预期为3.5年，主要观察终点为死亡、非致死性心肌梗死和脑卒中。吸烟者和已戒烟者在各组间均衡分布。结论是维生素E对所有观察终点的总和及单个观察终点都没有影响。
在ATBC防癌研究（2000）这一随机、双盲、安慰剂对照研究中，29133名芬兰男性吸烟者被随机分成4个治疗组：分别给予50mgdl-α-生育酚/d（相当于55IU）、20mg/dβ-胡萝卜素、α-生育酚+β-胡萝卜素和安慰剂组，随访期持续5~8年，α-生育酚对肺癌的发病率没有影响，但降低了前列腺癌的发病率。α-生育酚对总死亡率没有显著影响，但增加了出血性脑卒中的死亡数（α-生育酚组每1万人年的死亡数为7.8，而非α-生育酚组每1万人年的死亡数为5.2）。与之形成对比的是，维生素E组中缺血性脑卒中和缺血性心脏病的死亡数下降。随后对脑卒中危险因素的分析表明维生素E可增加男性高血压患者蛛网膜下出血的发病危险性（RR2.45，95%CI1.08~5.55），降低其脑梗塞的发病危险性（RR0.7，95%CI0.55~0.89），但对血压正常的男性没有影响。
在HOPE（2000）研究中共有9541名年龄≥55岁的具有心血管疾病高危因素的研究对象（男性6996人，女性2545人）参与了这一2×2因素设计的研究。分别给予参与者400IU维生素E（天然来源）或安慰剂，以及雷米普利或对应的安慰剂，干预期平均为4.5年。主要观察终点为心肌梗死、脑卒中和心血管疾病导致的死亡的总和。次要观察终点包括非稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、血管再生或截肢、任何原因引起的死亡、糖尿病并发症和癌症。维生素E补充组和对照组之间在心血管疾病引起的死亡人数方面没有显著差异（RR1.05，95%CI0.9~1.22），在次要观察终点也都没有显著性差异。维生素E组和安慰剂组的毒副反应以及中断治疗的人数方面没有显著差别。各组间出血性脑卒中的发病率也没有显著差异。
在一级预防研究（PPP，2001）这一2×2因素的对照试验中，4495名对象随机分别给予低剂量阿司匹林（100mg/d）或不给予阿司匹林，给予维生素E（合成的生育酚，300mg/d）或不给予维生素E，观察对具有1个或多个心血管疾病主要危险因素（高血压、高胆固醇血症、糖尿病、肥胖和家族史）的人群预防心血管疾病的作用，平均随访时间为3.6年，主要的联合观察终点为心血管疾病死亡、非致死性心肌梗死和非致死性脑卒中的累积发病率。预先确定的分析包括心血管死亡、总死亡和总的心血管疾病。吸烟者和戒烟者在各组间均衡分布。维生素E对预先指定的观察终点都没有影响。
心脏保护研究合作小组（2002）进行的一项补充抗氧化维生素的随机安慰剂对照试验中，每日给予20536名高危成年人（冠心病、其他阻塞性血管病或糖尿病）600mgdl-α-生育酚（相当于660IU）+250mg维生素C+20mgβ-胡萝卜素，或安慰剂。干预5年后未发现总死亡数之间有差异，每个治疗组的依从率为83%，在每个随访阶段收集不良反应的资料（第一年每4个月一次，以后每6个月一次），未有明显不良反应的报道。不清楚是否对较轻的副作用进行了调查或报道。发生出血性脑卒中的人数之间没有显著差异。当前吸烟者和已戒烟者在两组间均衡分布。
2.动物实验
患有维生素E过高症的动物表现出骨矿化受损、肝脏中维生素A的贮存量减少以及凝血障碍。这些症状可以通过增加相应维生素（分别为维生素D、维生素A和维生素K）的营养素补充剂来纠正。在吸收过程中这些维生素之间可能有拮抗作用。
3.致癌性及致畸性
在实验动物中未发现有致癌性，有限的慢性研究表明维生素E没有致癌性。体内和体外遗传毒性的研究还没有得到证实。在一些Ames试验研究中与维生素E联合孵育无法减少丙二醛和β-丙内酯等化学物质的致突变作用。
（五）相互作用
维生素E和硒在代谢方面的功能互相配合。作为自由基清除物的维生素E和作为含硒谷胱甘肽过氧化物酶组成分的硒，在细胞抗氧化损伤中相互辅助补充，维生素E控制着膜磷脂上不饱和脂肪酸残基的过氧化，起着抗氧化损伤的第一道防线作用，谷胱甘肽过氧化物酶催化脂质氢过氧化物的还原，起着第二道防线作用。
锌对生物膜有稳定作用。Chvapilet等人1972年首次报告锌能抑制生物膜上的脂质过氧化及巯基氧化作用，从而与维生素E一样起到保护细胞膜的作用。有人在小鸡身上观察到维生素E和锌在维持皮肤细胞完整性，避免脂质过氧化方面有协同作用。维生素E减轻锌造成的组织损伤，可能与维生素E改进前列腺素代谢并（或）保护缺锌引起的生物膜脂质过氧化有关。
维生素E可加重维生素K的缺乏，从而影响血液凝集，这在动物研究和大剂量服用的病例研究中都有报道，但相互作用的机制尚不清楚。因此服用抗凝药物者服维生素E前应先征求医生意见。
维生素E也可干扰维生素A的吸收。
维生素E有助于减少酚噻嗪类药物的副作用。
高剂量维生素E可使血糖下降过低，因此糖尿病患者补充维生素E时需调节口服降糖药的剂量。
服用抑制胆酸药物时，维生素E的需要量增加。
（六）摄入安全性的总评价
很高剂量的维生素E可引起散发的毒副作用，包括头痛、疲劳、恶心、复视、虚弱、轻度肌酸尿和胃肠道不适。高剂量的维生素E可对其他脂溶性维生素产生拮抗作用，并有抗血小板和抗凝作用。已有多项维生素E的人群补充研究，其中两项大规模研究的结果出人意料，其中一项是观察对心脏病的影响（CHAOS），另一项考虑了对男性吸烟者的多个健康效应终点（ATBC）。在ATBC研究中，补充维生素E增加了出血性脑卒中患者的死亡危险性，这可能与维生素E的抗血小板作用有关；也有观点认为该研究中维生素E的剂量相对较低（55IU/d，相当于37mgd-α-生育酚/d，约为平均每天摄入量的4倍），这一研究结果可能是由于维生素E与吸烟的交互作用造成的（而在其他研究中这种交互作用并不明显）。对资料进一步分析后发现，这一作用仅在高血压患者中表现明显。同时CHAOS研究中也发现维生素E补充剂组的心血管疾病死亡率略有增加，但研究者认为这可能是由随机误差造成的。在MRC？BHF、HOPE和PPP研究中，给予心血管疾病高危人群更高剂量的维生素E，但未有类似作用的报道。在以男性健康专业人士为对象的观察性研究中，维生素E的摄入量并没有影响脑卒中以及缺血性脑卒中的相对发病危险性，出血性脑卒中与维生素E的摄入量之间也没有显著的相关性。这些大规模研究也没有其他不良反应的报道。
也有其他规模较小的人群干预研究，但并非所有研究都对副反应进行了详细的调查。
维生素K的一个显著作用是对维生素E的潜在干扰作用。这已在动物研究以及大剂量服用维生素E的病例个案报道中得到证实。但在Meydani研究中，研究对象口服剂量为800IU/d的维生素E后，凝血时间并没有增加。对口服抗凝药华法林的患者进行的研究也发现了类似的结果。但有关更高剂量的维生素E对血液学影响的资料很少，因此无法制定一个阈值。
如上所述，动物研究报道维生素E对凝血有不良影响。关于维生素E的其他动物研究资料较少。
美国FNB总结了与维生素E安全性相关的所有资料，但没有确定人体的NOAEL或LOAEL。而是根据动物资料中的500mg？（kg这一LOAEL值，将不确定系数设为36，计算得到人体的UL。假定体重为68.5kg，计算得到成人的UL为1000mg/d。尽管不同化学形式的维生素E的发挥有利作用的活性强度（即IU？mg）不同，但美国FNB认为尚不清楚不同异构体可能产生不良作用的强度是否不同，因此美国FNB并没有区分全消旋-α-生育酚（dl-α-生育酚）和RRR-α-生育酚（l-α-生育酚）可能存在的不同不良作用。
欧盟SCF综合研究了所有证据后发现口服维生素E对人体没有不良作用。欧盟SCF认为较高摄入量的研究证据不足，故选择Meydani等人的临床研究将NOAEL定为800IU/d。将UL定为2，得到UL为300mg/d。
英国EVM证实的SUL范围800~1000IU，并用800IU这一数值来计算得到维生素E的SUL为540mg。
美国FNB制定的维生素E摄入量的安全范围。
（七）各国维生素E补充剂最高安全剂量的比较
美国CRN的ULS（OSL法）1000mg（由1073mg四舍五入后得到；1600IU）
欧盟的最高补充剂量 尚未制定（截至2004年5月）
英国EVM关于补充剂的GL 540mg（800IU）
中国营养素补充剂的最高剂量 150mg
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五、维生素K
（一）分子结构
维生素K并不是指一种化合物而是一组来源于2-甲基-1，4-萘醌的脂溶性同系化合物。叶绿醌被命名为维生素K1.统称为维生素K2的甲基萘醌类是一大类化合物，其甲基-1，4-萘醌核的第3个位点的侧链含有不同数目的异戊二烯单位，命名为甲基萘醌-n-（MK-n-）；后缀（-n-）表示侧链上异戊二烯单位的数目。另外还存在一些含有2-甲基-1，4-萘醌结构的人工合成的水溶性化合物。其中包括甲萘醌（维生素K3）和甲萘氢醌（维生素K4）。
（二）膳食营养素参考摄入量（DRIs）
尽管维生素K是必需的，但由于未对小肠细菌的生成量进行量化，故尚未制定能满足营养需求的精确推荐量。COMA认为0.001mg？（kg d）这一摄入量对于维生素K发挥凝血功能是足够的，并指出由于合成制剂维生素K3对新生儿的溶血及肝损伤有关，因此最好避免将用于营养目的。婴儿配方奶以及随后的配方奶规定（1995）推荐维生素K的最低摄入量为0.004mg？100kcal。美国提出成年男性和女性维生素K的AI分别为120μg/d和90μg/d，孕妇和乳母均为70~90μg/d。中国营养学会认为，由于目前缺乏有关中国居民维生素K的人群摄入资料和营养状况的实验数据，暂时提出成人维生素K的膳食适宜摄入量（AI）为120μg/d。
（三）可能摄入量的估计
1.国外膳食调查结果
英国
总暴露量？摄入量：
膳食 平均：0.068mg/d（根据2000年全国营养调查，DE-
FRA，2001）
97.5百分位数的资料尚缺。
补充剂 最高为0.20mg/d（OTC，2001）
估计每日最高摄入量：0.068+0.20=0.268mg/d
2.中国膳食调查结果
尚无资料。
（四）毒理学研究
1.临床研究
（1）概述 口服后对人群产生毒性的报道较少。
大剂量水溶性的维生素K3可导致氧化损伤、红细胞脆性增加以及高铁血红蛋白的生成。给予早产儿高剂量的维生素K3以治疗颅内出血和肺出血。结果可引起高胆红素血症，造成早产儿尚未成熟的肝脏负担过重，导致胆红素脑病和脑中毒的发生。制定安全上限值后病例发生数量减少。
有报道称经皮注射维生素K（多数是K1的形式），可引起局部过敏反应，目前认为这是一种迟发性过敏反应。
（2）特别重要的临床研究 Israels等人（1987）测定了成人和胎盘血液白细胞中的姐妹染色体交换（SCE）。加入1μmol？L维生素K1后，胎盘血中每个突变期SCEs的平均数量从3.32±0.219显著增加到5.76±0.219，成人血中SCEs的平均数量从5.13±0.273显著增加到7.81±0.326.与维生素K1联合孵育对苯并芘或丝裂霉素C引起的SCEs数量没有影响。
Comelissen等人（1991）给予6名新生儿肌肉注射1mg维生素K1（以药物形式）24h后，测定了这些新生儿以及另外6名作为对照的新生儿周围血淋巴细胞中SCEs的数量。维生素K1组每个突变期的平均SCEs数量为8.88±1.22，而对照组为9.05±1.14.维生素K组每100次有丝分裂中染色体异常的平均数量为3.00±2.61，而对照组为2.50±1.87.血浆维生素K1的浓度变化范围为0.0255~2.55μmol？L。研究得出结论，没有证据表明维生素K1可导致遗传毒性。但也有可能给药后24h收集样本可能过早，无法测定SCEs。
Craciun等人（1998）连续1个月给予8名优秀女运动员剂量为10mg/d的维生素K1，并在给药前后分别测定反映骨健康状况的指标。8人中有4人超过1年无月经，其他人口服避孕药。最初这些运动员的膳食维生素K的摄入量大于0.001mg？（kg·d）这一RDA。干预前无月经组在生化检查中表现出维生素K缺乏（用循环中骨钙素与钙的结合活性来评价）。所有补充维生素K1的对象骨钙素与钙结合的能力增加，表明缺乏症得到纠正。在无月经组中，补充后骨形成标志物增加了15%~20%，而骨重吸收的标志物减少了20%~25%。在10mg/d这一剂量没有不良作用。
Booth等人（1999）在代谢病房进行一项3×15d交叉设计试验，每日给予所有年轻和年老的男性和女性含有0.10mg维生素K1的混合膳食。在2个为期15d的住院期内，分别在膳食中补充花椰菜（每日0.377mg总维生素K1）和强化油（每日0.417mg总维生素K1）。每日摄入总维生素K1量0.377~0.417mg没有发现不良作用。
2.动物实验
（1）概述 急性剂量高达25000mg？kg的维生素K1没有引起大小鼠和鸡的死亡。另一方面，经口给予大小鼠和鸡维生素K3后导致贫血和死亡。经胃肠外途径给予狗大剂量维生素K3可引起高铁血红蛋白血症、尿胆素尿和尿胆原尿以及胎儿的肝脏损伤。
（2）特别重要的动物实验 Mtlitor和Robinson（1940）对小鼠、鸡和大鼠进行的毒理学研究中，尽管一次口服剂量高达25000mg？kg没有导致小鼠死亡，但与维生素K1相比，维生素K3具有较高毒性。腹腔注射剂量为200mg？kg的维生素K3可导致小鼠100%的死亡率，而腹腔注射剂量高达25000mg？kg的维生素K1没有引起死亡。在大鼠的亚慢性研究中，连续30d每日给予500mg？kg的维生素K3可以致死，较低剂量时可引起明显的贫血。每日剂量高达2000mg？kg的维生素K1不引起疾病。
3.致癌性与致畸性
（1）致癌性 致癌性尚未被证实。
（2）致畸性 维生素K1在Ames细菌突变试验中表现出阴性结果，但关于是否能引起人体和动物白细胞的姐妹染色体交换的报道仍有争议。
Israels等人（1987）通过导管向5只胎羊的股静脉内注射剂量为1mg的维生素K1，每个突变期SCEs的平均数量从注射后15min的3.94±0.15增加到注射24h后的5.38±0.23.给药前维生素K1的浓度无法测得，但给药后增加到0.3μmol？L。SCE的增加量虽少但已有显著性意义。由于未使用阳性对照，因此难以对这一结果的生物学意义进行评价。
将胎绵羊和成年绵羊的白细胞与维生素K1共同孵育后，研究在体外发生SCE的剂量反应曲线。待测剂量范围从0.1nmol？L到1μmol？L。在0.1nmol？L这一剂量时，成年绵羊（公羊）细胞中的SCEs数量与溶剂对照相比没有显著差异。但胎羊细胞中的SCEs数量与对照组相比显著增加。在10nmol？L这一剂量时，成年绵羊细胞SCEs的增加开始有显著性意义。没有给出不同剂量水平时SCEs的具体数量，但数据表明成年绵羊细胞每个突变期的SCEs约从6增加到9，胎羊细胞从4.3增加到7.5.
Edenharder等人（1999）在Ames试验中，维生素K1、维生素K3、维生素K4和1，4-萘醌可降低6种杂环胺的致突变性，并呈浓度相关性。这种抗突变作用的机制可能与降低EROD和MROD以及细胞色素P4501A1和P4501A2的活性有关。在进一步的酶动力学试验中，维生素K3和维生素K4可作为致突变剂2-氨基-3-甲基-咪唑[4，5-f]喹啉的竞争性抑制剂。维生素K1的抗突变性未作研究。
（五）相互作用
实验结果表明过量维生素E可导致凝血酶原时间延长（补充维生素K2可使其恢复正常）。
口服过量维生素A也可对维生素K1产生拮抗作用。
维生素K1与抗凝剂香豆素相互作用。
维生素K3的作用可被放射菌素所拮抗。
口服头孢类和其他抗菌素时需要补充更多维生素K。
孕妇服用抗惊厥药时需要更多的维生素K以保护胎儿。
维生素K1可诱导细胞色素P4501A1增强苯并芘的致癌活性。
而维生素K3可降低细胞色素P4501A1的活性。
（六）摄入安全性的总评价
现有资料较少，但不同形式的维生素K引起的不良反应不同。
维生素K1的人群毒性报道相对较少，且在动物中可被很好耐受。尽管有一些体外和体内遗传毒性的报道，给婴儿预防性肌肉注射维生素K1后收集的细胞中没有这一作用。遗传毒性阳性结果的意义尚不确定。
高剂量维生素K3可导致氧化损伤、红细胞脆性增加以及高铁血红蛋白的生成。给予早产儿高剂量的维生素K3可引起高胆红素血症，造成核黄疸以及新生儿脑中毒。有报道称经皮注射维生素K可引起局部过敏反应。动物研究发现，给予维生素K3可导致贫血、高铁血红蛋白血症、尿胆素尿和尿胆原尿。也有高剂量导致肝脏损伤的报道。
维生素K3在Ames试验中表现出致突变活性，可能是其支链结构在起作用。
关于维生素K2和维生素K4的资料较少。
美国FNB未发现维生素K1有不良作用的报道，因此缺少制定LOAEL或NOAEL的依据，没有制定UL。
欧盟SCF认为在维生素K1剂量为10mg/d的小规模短期临床试验中，未发生不良反应。鉴于这些结果，欧盟SCF没有制定UL。
英国EVM引用了相同的研究作为10mg/d剂量的维生素K1没有不良作用的证据。由于该研究的参与人数少，考虑到个体间差异，英国EVM选择10作为UF，因此推导得到的GL为1mg/d。
（七）各国维生素K补充剂最高安全剂量的比较
美国CRN的ULS（OSL法）10mg
欧盟的最高补充剂量 尚未制定（截至2004年5月）
英国EVM关于补充剂的GL 1mg（1000μg）（10mg÷10）
中国营养素补充剂的最高剂量 0.1mg
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