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第29章 化疗的药物及使用时的各种问题

I~IIIA期非小细胞肺癌(NSCLC)以手术治疗为主,化疗一般作为术后辅助治疗,也可以作为IIIA期患者的术前新辅助化疗。IV期患者以化疗为主,可以行局部的姑息性放疗。虽然对于非小细胞肺癌(NSCLC)有效的化疗方案很多,但总的疗效不如小细胞肺癌(SCLC)。有效率一般在20%~40%,有报道提高剂量可使强度增加至50%左右,但大多需要造血刺激因子治疗。非小细胞肺癌(NSCLC)化疗能达到完全缓解的患者很少,因此绝大多数不能通过化疗取得根治。需要配合其他治疗手段如手术或放疗。小细胞肺癌(SCLC)在局限期通过放、化疗及手术综合治疗可提高生存期,广泛期则以化疗为主,预后很差。

化疗药物从用药途径主要有静脉和口服两种,部分药物可以应用于体腔注射,大部分为静脉给药。化疗药物大致分为7种:

①铂类化合物,如顺铂、卡铂等,常与其他化疗药联合应用。

②烷化剂,如环磷酰胺、异环磷酰胺等。

③长春碱类,如长春新碱、长春瑞滨等。

④紫杉类,如紫杉醇、多西紫杉醇等。

⑤抗代谢类,如吉西他宾、培美曲塞等。

⑥拓扑异构酶抑制剂,如依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、伊立替康等。

⑦抗生素类,如表阿霉素、丝裂霉素。

小细胞肺癌和非小细胞肺癌的化疗方案

肺癌病理上大体上分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。非小细胞肺癌又包括腺癌、鳞癌、大细胞癌和腺鳞癌等。

小细胞肺癌常用方案

一线方案为EP和CE, EP是Vp16(足叶乙甙)+PDD(顺铂),或CBP(卡铂)+Vp16(足叶乙甙);二线方案为拓扑替康(和美新)或伊立替康(开普拓)。

非小细胞肺癌常用方案

一线标准方案一般为三个:长春瑞滨(诺维本)+顺铂或卡铂,紫杉醇(泰素)+顺铂或卡铂,吉西他宾(健择)+顺铂或卡铂。疗效相当,无明显差异,但毒副作用有差异。

二线标准方案目前临床常用两个:多西紫杉醇和力比泰。从临床试验及应用来看,多西紫杉醇已应用多年,疗效肯定,是经典标准二线方案,但毒副作用偏大。而力比泰刚上市两年多,临床已证明有很好的疗效,且经预处理后,毒副作用很小,患者耐受性好。

其他方案

可用于非小细胞肺癌的方案还有伊立替康(开普拓)、表阿霉素、丝裂霉素等。

化疗药物剂量的计算

在制定了化疗方案后,还要考虑药物剂量。一般来说,化疗药物的剂量是通过人的体表面积计算出来的,体表面积是由身高、体重通过公式计算出来的。比如:泰素175mg/m 2,是指每平方米体表面积使用泰素175毫克,就可以计算出总量了。另外,卡铂是用AUC来计算,是通过体表面积和肌苷清除率综合算出的。除此之外,还应综合考虑患者的年龄、PS评分等。

根据病情决定化疗周期

要根据患者的分期和病情,Ia期肺癌患者术后一般不需要做化疗,定期复查需行辅助化疗4~6个周期,因为即使是早期患者,术后复发率也还是很高的,其中既有局部复发,又有远处转移,有必要增加辅助治疗以提高治愈率。IIIa(N2)期还需做放疗,然后定期复查。非小细胞肺癌(NSCLC)的新辅助化疗一般为2~3个周期,周期少达不到目的,周期太长,对患者造成的毒副作用太大,且易出现耐药,病情进展可能丧失手术机会。而IIIb/IV期不能手术患者,选定一线化疗方案后,原则上行4~6个周期化疗,如中途病情进展,可转为二线方案化疗,如一线化疗疗程完成后,治疗有效或病情稳定,可定期复查随访一段时间待病情出现变化时再做治疗;如肿瘤负荷仍旧较大,也可换为二线方案继续化疗。

完成标准化疗疗程后是否需要继续维持治疗

很多患者担心,化疗标准疗程结束后,不再做维持性化疗,会很快复发或转移。一般来说,患者通过4~6个周期一线方案化疗可以获得稳定甚至较好的缓解,不需要再做维持性化疗。多项随机研究表明,做与不做维持性化疗,患者总生存时间无差别。目前有学者已开展用靶向药物做维持性治疗的随机对照研究,结果有望两年后出来。

如何掌握二线化疗的时机

什么时候需要用二线方案化疗,这也是很多患者关心的问题。一般来说,一线方案结束后,病情缓解或稳定,可定期随访观察,当病情再次出现进展时,比如病灶增大25%以上,或全身出现新病灶等,此时就需要应用二线化疗。目前标准二线化疗方案有多西他赛和培美曲塞,多西他赛是这些年临床应用的经典标准二线方案,而培美曲塞是近两年才上市的多靶点抗叶酸新药,在补充叶酸和维生素B 12后,培美曲塞的毒副作用变得很小,患者耐受性好于多西他赛。

另外,在一线化疗进行过程中,如病情出现进展,应马上更换为二线化疗方案,不用等一线方案用完所有周期再换。

如何判定化疗效果

除术后辅助化疗外,肺癌的化疗通过影像学变化和肿瘤标志物来判定疗效。

CR代表完全缓解,即病灶完全消失;PR为部分缓解,表示病灶缩小50%以上;SD表示病情稳定,病灶增大不到25%或减小不到50%;PD表示病情进展,比如病灶增大超过25%,或出现新病灶。临床上,我们判定治疗是否有效,一般是指疾病控制率,即CR+PR+SD,如是PD,就需要更换方案了。血肿瘤标志物的变化也可作为参考,肺癌相关的标志物主要有CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1等,如治疗后指标较前上升,提示病情可能有进展;如下降,提示治疗可能是有效的,虽然影像学表现变化不大。

化疗药物的毒副作用

化疗药物是细胞毒性药物,不同于靶向药物,都会有不同程度的毒副作用,主要表现在血液性毒性和非血液性毒性两个方面。血液性毒性表现为骨髓抑制:白细胞、血小板、血色素下降,按I~IV度分为不同程度。非血液性毒性主要表现为恶心、呕吐、腹泻、乏力、脱发、关节肌肉疼痛等。针对目前临床常用的几个化疗药物来看,顺铂主要为胃肠道和肾毒性;卡铂为血液性毒性;长春瑞滨有很强的血液性毒性及胃肠道反应、静脉炎;紫衫类除血液性毒性外,还主要表现为过敏反应、神经肌肉毒性;吉西他宾毒副作用相对较小,主要表现为血小板下降;新药培美曲塞未予预处理前,毒性反应很大,后提前一周给予预处理后,毒副作用变得很小。

如何处理化疗引起的毒副作用

我们临床上有一些药物是专门用于减轻化疗药物引起毒副反应的。控制恶心呕吐预防是关键,比如恩丹西酮、格拉斯琼,输注化疗药之前使用可预防恶心、呕吐等胃肠道反应;化疗后骨髓抑制,粒细胞集落刺激因子(GC-CSF)可使白细胞在短时间内迅速上升;白细胞介素-11可提升血小板;促红素能有效地改善化疗相关性贫血;地塞米松、苯海拉明可减少组织水肿和过敏反应;对血管刺激较大的化疗药,如长春瑞滨,容易引起静脉炎,所以输液时应选择较大的血管,如肘正中静脉,出现静脉炎时,局部可有发红,变硬、疼痛等,不要紧张,可对症局部敷如意金黄散或美宝烧伤膏,能减轻静脉炎,效果比较理想。化疗期间如食欲欠佳,服用醋酸甲羟孕酮增进食欲,可起到一定效果。

化疗药物是否可局部给药

部分药物是可以局部给药的。恶性胸腔积液在引流的同时,可胸腔内注入化疗药,杀伤肿瘤细胞,控制胸水,通常胸腔内注入顺铂、丝裂霉素或博来霉素,可反复多次给药。

介入化疗

介入化疗是指在放射线透视下,经股动脉插管局部灌注化疗药,也可以说是一种局部治疗。如肺部中心型病灶支气管动脉灌注化疗;肺癌肝转移病灶行肝动脉灌注化疗。介入化疗的优点创伤小,病灶局部药物浓度高,更易杀死癌细胞,全身毒副反应相对较小。缺点目前能进行灌注化疗的药物比较局限,常用的药物仍为顺铂、丝裂霉素、表阿霉素等。

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