陈友谅在群雄之中实力最强。由于常遇春在池州（今安徽池州）之战中激怒了陈友谅，于是他展开了疯狂的报复行动，一举攻占了采石、太平府，眼看就要兵临应天城下。朱元璋力排众议，主动迎敌于江东桥，展开了与陈友谅的第一次大规模会战。
大战前奏
至正十九年（1359）十一月，陈友谅已夺取了天完国的军权，自称平章，实际上他已经完全控制了天完国。徐寿辉成了傀儡，他在陈友谅的挟持下，多次向朱元璋发起进攻。陈友谅一方无论是在兵士作战的能力上，还是在兵士人数上都占明显优势。从地势上来讲，湖北、江西尽归陈友谅所有，所以他根本没把朱元璋放在眼里。
面对陈友谅的多次挑衅，朱元璋下令常遇春与徐达进行反击。大军先是拿下了枞阳水寨，之后攻取池州。陈友谅闻讯后大怒，亲率大军前来报复。陈友谅的大军离开汉阳后，四处扬言要攻取安庆。徐达与常遇春分析后，认为此乃声东击西之计，陈友谅大军的主要攻击目标应该是安庆附近的池州。二人商议之后，决定将计就计，设伏九华山下，诱敌深入。骄横的陈友谅果然中计，腹背受敌，大败而逃，这一仗徐达、常遇春俘虏了陈友谅军三千人。
常遇春有个不好的毛病，那就是杀降，这次他的老毛病又犯了，他对徐达说要杀了这三千俘虏。徐达坚决反对，表示要将此事上报给朱元璋。常遇春不等消息到达应天，竟然命人连夜把那三千俘虏活埋了，并且让留下来的几个俘虏带话给陈友谅，就说是常遇春打败他的。
痛失太平府
陈友谅听了俘虏带回来的话后，愤怒到了极点，马上下令全力打造大型战船，加紧练兵。至正二十年（1360）五月，他率领强大的水军，顺江而下，前往应天。这批战船每艘都有三层，甲板上可以跑马，一只战船就可以容纳两三千人，由铁皮包裹，各种火炮齐备，若与朱元璋的水军小船相遇，只需撞击，就可以将小船摧毁。
陈友谅在进攻之前，派人通知了张士诚，让张士诚与他东西夹击，这样一来两路大军将以绝对优势会师应天。
当朱元璋在应天得知陈友谅大军顺流而下时，陈友谅的水军已经攻占了军事要地采石，速度之快，令人震惊。陈友谅以为过不了几日，便可以打下应天，便迫不及待地杀掉了徐寿辉，于暴风骤雨之中在采石的五通庙里即皇帝位，国号汉，改年号大义。
采石一下，太平城孤零零地暴露在陈友谅的十万汉军面前。城中仅有三千士兵，守城元帅正是朱元璋手下得力大将花云。这是一场可怕的攻城战，十万汉军围住太平城之后，并没有急于攻城，而是等到夜里，把大船靠近江面的城墙边，靠梯子从容不迫地爬进了城头。陈友谅的战船实在是太高大了，高大得几乎和太平城的城墙一样高。守军将士还没有明白面前怎么会站着敌人，便被突然出现在城中的汉军杀得人仰马翻，花云也稀里糊涂地死于乱军之中。陈友谅只损失了很小一部分兵力，便一举拿下了应天最后一道屏障——太平府。
战略决断
太平失守的消息很快传到了应天，这对朱元璋集团的影响很大。在应天召开的紧急会议上，大部分人害怕了，他们一面痛斥常遇春的鲁莽，一面凭想象吹嘘汉军的强大，总之是极力为逃跑寻找理由。也有少部分人建议主动出击，抢回太平，用来牵制陈友谅的兵力，以缓解应天之危。
朱元璋坐在高台之上，看着这些人，倍感失望，最后他的目光落在了刚刚从青田请来不到三个月的刘基身上。他发现这个人从始至终没有说过一句话，只是偶然有些表情变化朱元璋琢磨刘基应该有话要说，便主动问他的看法。刘基投军以来一直和善待人，并没有显露半点才能，也没有人把他放在心上，现在的刘基却似乎变了一个人。他站在大殿正中，蔑视众将，大声指责那些主降主逃的人是背主之臣。在痛斥了这些懦弱之徒之后，他指出陈友谅虽强，却骄横自大，只有主动迎敌，决一死战，才是唯一出路。
朱元璋听后，觉得正合心意。后来，他留下刘基又单独谈了很久，认为投降和逃走都不是办法，目前只能正面迎敌。迎敌又有两个策略：一是东西兼顾分兵夺回太平，这样两线作战，必败无疑；一是集中全力，看准敌人弱点，一举击溃，然后再回头对付另一线，这样就有缓有急。眼下的形势，张士诚的士气、兵力都比不上陈友谅，只有一战打退陈友谅，使张士诚势孤，他也就不敢再进攻应天了。经过一番研究，朱元璋决定取长避短，诱敌登陆，一举解决来犯之敌。
设计江东桥
考虑到自己手下的水军远不是陈友谅的对手，朱元璋最终确定只有引敌上岸，预设伏击，才有取胜的把握。他与刘基分析了陈友谅水军的进攻方向，认为汉军定会顺长江而下，入秦淮河，直抵应天城下。在这条汉军必经的水路上，唯一一处能够阻挡战船进入应天的入口，是三叉江上的一座木桥，名叫江东桥。
如果陈友谅通过了江东桥，那么接下来，朱元璋只能用他弱小的水军去面对那些和城墙一样高大的汉军战船。在江东桥堵住陈友谅，就可以逼他弃舟登陆，而在应天城北恰好有一片开阔地，叫做龙湾，随时可以设下伏兵，伏击汉军。
朱元璋召集了从濠州跟他一起打到应天的生死兄弟，他首先派驻守应天正北方的邵荣放弃阵地，那块阵地，正是他和刘基为汉军选好的墓地——龙湾。接着，他又命令冯国胜、赵德胜、常遇春、徐达带领所部埋伏在龙湾和南城一带，准备伏击汉军。最后朱元璋亲率预备队驻扎在西北面的狮子山，作为决战力量，他将在山顶以挥舞红黄旗帜为号令指挥全军。
在这次战役之中，朱元璋军中有一个很重要的人物，叫做康茂才，他和陈友谅是旧相识。他让人带着自己的亲笔书信，偷偷跑去联络陈友谅，并透露了很多军情，自愿里应外合攻取应天。陈友谅不知是计，大喜过望，当听说江东桥只是座木桥的时候，陈友谅兴奋异常，当即令水军依计而行。
朱元璋在假消息送出之后，急调胡大海进取广信（今江西上饶），切断了陈友谅的后路。在安排好埋伏之后，朱元璋又命李善长连夜把江东桥改建成石桥。一切准备就绪后，陈友谅果然率军到来。
龙湾伏击圈
至正二十年（1360）六月二十三日，沉醉在喜悦之中的陈友谅率领庞大的舰队半夜里抵达了江东桥。他难以掩饰内心的激动，叫人尽快与康茂才联络。汉军的信使站在船头，向城里喊了无数次联络暗号，城里就是没有任何回应。陈友谅感到情况不妙，忙叫人观察环境，发现在月光之下横在江面上的并不是木桥，而是石桥！
陈友谅马上意识到中计了，立即下令大军后撤，并改变了以水路攻取应天的战略，令其弟陈友仁率一万人马，在新河口北面的龙湾先行登陆，占稳滩头阵地，准备从陆路攻打应天。
次日下午，陈友谅的主力大军开始在龙湾登陆。这一切都在朱元璋的计划之中，在确定了所有汉军进入伏击圈后，朱元璋摇动红旗，一时间，隐藏在石灰山、应天南城、大胜关等处的五路大军从不同的地方出现了，他们站在高坡上注视着汉军。陈友谅的军队被眼前的情景惊呆了，在他们还没有反应过来的时候，朱元璋又挥动了黄旗，军队从四面八方冲下山坡，直杀入敌阵。陈友谅的大军惊慌失措，拼命地向河水的方向逃跑，完全丧失了抵抗能力。噩梦般的事实，使汉军彻底绝望，由于正逢退潮，绝大多数战船搁浅，大多数汉军只能跳到长江之中逃生，陈友谅在亲随的掩护下狼狈地挤进一条小船，一路逃回了九江。
这一战，陈友谅死伤两万余人，被俘七千多人，而朱元璋几乎没有什么损失，并且还缴获了一大批大型战船，这些战船成了朱元璋后来与陈友谅再度决战的利器。太平、安庆、信州、袁州先后被收复，而张士诚果如战前所料，只派出少量军队转了一圈就回去了。
