细胞膜能将大分子的物质或颗粒摄入或排出细胞,分别称之为入胞和出胞过程。这过程较普遍见于各种细胞。当脑毛细血管内皮细胞膜与某些物质接触时,以局部细胞膜内陷的方式进行包裹,并逐渐与细胞膜脱离联系,游离在细胞浆内,这就是入胞过程;细胞摄取固体物质(如细菌等)的过程称为吞噬作用,被吞噬到细胞浆内的胞浆内的膜包小体,称为吞噬体。细胞摄取液体物质(如某些营养物质)的过程称为吞饮作用,含吞饮物质的小泡称为吞饮小泡。游离在细胞浆内的吞噬体或吞饮小泡,或细胞内产生的分泌颗粒,与另一侧的细胞膜接触,并与细胞膜融合,最后被排出细胞外,这就是出胞过程。
入胞与出胞过程,也就是小泡运输过程。在正常情况下,脑毛细血管内皮细胞的吞饮小泡含量较少,这也是与普通毛细血管内皮细胞在结构上不同点之一,也可以理解血脑之间物质交换以这种形式进行的较少,速度较慢,即低水平的小泡运输。只有在某些病理下,例如内皮细胞被革兰氏阴性细菌的内毒素损伤,才见吞饮小泡显着增加,转运过程加速。血脑屏障破坏后,才可能在吞饮小泡中见到过氧化酶或其他电子示踪物。在放射线照射或脑局部冻伤后,可见内皮细胞吞饮小泡明显增加。
(五)内皮细胞内酶的作用
物质由血透过脑毛细血管进入脑实质,除了要跨过内皮细胞腔面和基底面细胞膜外,还必须透过这两层膜之间的胞浆,有些物质可能受到胞浆中酶的分解而失效。脑毛细血管内皮细胞的分解酶发挥了屏障作用。r-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统重要的抑制性递质,对神经系统的活动有很大的作用,但它并不能透过血脑屏障。因为GABA在渗入内皮细胞浆中就受到GABA转氨酶的作用脱氨基,并转移氨给a-酮戊二酸,生成谷氨酸。脱氨后的琥珀酸半醛可进一步氧化为琥珀酸。Gelder在报告中也证实GABA转氨酶分解后变成琥珀酸。这样GABA的神经递质的作用就失效了,使GABA不能到达脑细胞外液。已经证明脑毛细血管内皮中有L-多巴脱羧酶、单胺氧化酶、GABA转氨酶、乳酸脱氢酶、胆碱酯酶等多种分解酶能对特定的物质发挥原作用。这样脑毛细血管壁上的独特酶系统在阻挡某些物质的透过,维持脑内环境恒定上起到一定的作用。
从以上所述可以看出血脑屏障是一个多样而复杂的动态系统,为了维持脑内环境恒定,保证中枢神经系统的正常活动,脑毛细血管的渗透性是有选择性的,根据脑内成分的各种需要而作出反应的控制系统。
三、血脑屏障的病理和临床应用
中枢神经系统的许多疾病都直接或间接的与血脑屏障的异常有关,其异常主要为血脑屏障渗透性的增高或降低。临床诊断用的各种辅助检查,不少以此概念为依据。例如在断层(CT)摄影扫描诊断中,常给病人注射泛影葡胺内含碘282毫克,注射后放射性碘与血液中的清蛋白相结合,被标记的清蛋白从血液进入脑组织有病变的部位,但不能进入正常脑组织的部位。因为脑组织发生肿瘤或其他局灶病变时,病变处的血脑屏障受损和破坏,血管壁渗透性增加,才能使碘标记的清蛋白进入病灶处。病灶处碘聚集较多,则强化了CT的影像效果。另有一点需注意,脑肿瘤病变中常有许多新生的小血管和毛细血管,而这些血管是没有血脑屏障结构的,这样病变区必然血管密度加大,仍在血管内碘标记清蛋白的量就会增加,这也增加了CT影像的效果。
在临床治疗也应用血脑屏障的概念,例如在短时内给病人注射高渗溶液能使血脑屏障的渗透性暂时增加,此时毛细血管内皮细胞间的紧密连接被开放。有人据此先给脑肿瘤或感染的病人从颈动脉内注射高渗尿素等溶液,然后注射适合的抗菌素、化疗药物或特异抗体,获得较好的效果。
Parkinson病是中枢神经系统一种变性疾病,主要病变在中脑黑质,近年用左旋多巴治疗效果较好,原用多巴胺治疗无效,其因它不能透过血脑屏障入脑实质,但多巴胺的前体——左旋多巴能透过血脑屏障,因而获得疗效,左旋多巴是借细胞膜上载体(载体运输系统),以易化扩散方式透过血脑障。
病理上,血脑屏障渗透性降低应包括两方面的情况:第一,渗透性降低更增加了限制血脑界面物质交换的屏障效力,例如老年人和精神病人,脑血管渗透性降低,导致物质跨过血脑屏障的交换率降低,葡萄糖和其他营养物质摄取减少,代谢废物排出减少,老年人注意力集中不能持久,可能与血脑屏障的渗透性降低有关。第二,血管渗透性的降低可能使血脑屏障渗透性原已增高变为降低,因此不正常的血管向外渗出将减少,地塞米松是一种糖皮质激素,可用于降低血脑屏障的渗透性,用于治疗兔和狗的脑水肿在电镜下看到效果,使已增大的细胞外间隙减小,星形胶质细胞肿胀消失。临床上常用此药治疗脑水肿病人。
血脑屏障渗透性增高与脑水肿和其他病理变化有关。例如在发育未成熟的脑,血脑屏障结构未发育完善,可说明脑核黄疸,铅脑病和某些病毒疾病的发病机理。铁在基底节沉着,各种中枢神经系统中毒的发展、帕金森氏(Parkinson)病和其他疾病都被认为事先已有血脑屏障的破坏,脑血管壁的渗透性已有增高。
(第二节) 血脑脊液屏障
脑脊液形成和吸收的机制包括主动转运、扩散和重吸收等过程。脉络丛在CSF产生起主要作用。脉络丛见于侧脑室、第三脑室及第四脑室室壁的一定部位。成人的脉络丛由单层立方上皮覆盖,上皮下有血管丰富的结缔组织。泡状核位于立方上皮胞浆的中央,立方上皮游离面有许多不规则形状的微绒毛,可见少数纤毛。这些微绒毛和纤毛都是从细胞表面伸出的细胞质突起,大大地增加了上皮细胞与脑脊液的接触面积,有利于物质交换。接近细胞的表面以及整个细胞浆中有一些小泡。实验观察注射二氧化钍或铁蛋白到CSF中,此二标记颗粒粘附到微绒毛,而后在细胞表面下胞浆的小泡里见到这些标记颗粒。上皮细胞侧面近基底部的细胞膜形成折迭,与相邻的细胞膜互相交错,但相邻侧面浅部的细胞膜互相融合,形成紧密连接,这种细胞连接是血脑屏障重要的结构基础。
脉络丛表面形成许多绒毛,绒毛表面覆以立方上皮,含丰富血管的结缔组织组成绒毛的轴心。立方上皮的基底部有基底膜,基底膜的下面就是结缔组织轴心,其中含有胶原纤维、纤维母细胞、神经纤维和毛细血管。脉络丛的毛细血管属有孔毛细血管,即内皮细胞间有小孔或裂隙。这点与脑毛细血管内皮细胞间有紧密连接的特点截然不同。
脑脊液不是血浆简单滤过的产物,而是一种通过上皮细胞主动的分泌过程。脑脊液中的许多成分如蛋白、葡萄糖、钾离子、碳酸氢根离子、钙离子都较血清为低。尽管血清钾离子浓度在3.5ml分子以上波动很大,但新分泌脑脊液的钾离子仍保持恒定水平。
维持脑内环境恒定的机理,血脑脊液也参与作用,调节葡萄糖在血和脑脊液的水平就是一个例证。CSF中的葡萄糖的含量,如上所述较血液中含量低些,其比例约为1∶2。当血液中葡萄糖的浓度发生某些改变,延误一些时间后,CSF中葡萄糖的浓度也有相反的改变,但仍维持1∶2的浓度比例。实验证明,从血液滤出到脑脊液的葡萄糖浓度最初与血浆中浓度相同,但脉络丛上皮具有主动转运的泵,将葡萄糖逆浓度差从脑脊液泵人血液,即葡萄糖有一部分被重吸收。其结果脑脊液葡萄糖含量仍比血液中含量低,由于泵的调节,其葡萄糖的浓度比例始终维持在1∶2。
血脑脊液屏障的影响,在应用青霉素的过程中亦可见到。青霉素是治疗某些类型脑膜炎很重要的抗菌素。在正常人,青霉素被排斥进入CSF,有三个原因:①青霉素是有机酸,在脂质中溶解度低;②在血浆中青霉素与清蛋白结合紧密;③脉络丛的运输系统将青霉素从脑脊液中排出,使之进入血液中。由于这些特性,在正常情况下,青霉素进入CSF的量很有限。然而在脑膜炎病人,血脑脊液屏障功能降低,渗透性增加,才允许足够治疗剂量的青霉素进入CSF,有利于病人的治疗。
(第三节) 脑脊液脑屏障
室管膜上皮与中枢神经系统其他成分一样起源于胚胎性神经上皮细胞,在发育中的神经系统沿着脑室和中央管的游离面排列。这些幼稚增生的细胞并不分化成神经母细胞或胶质母细胞,而是保持在腔面形成一层室管膜上皮,沿着脑室和中央管的内表面排列。由单层立方上皮紧密相连组成的室管膜上皮,覆盖在灰质和较平坦的白质上面。室管膜上皮的腔面有短秃微绒毛状的细胞突起,无糖蛋白构成的细胞衣,但有纤毛,它的摆动影响着脑脊液的运动。
上皮侧面的细胞膜互相紧靠着,构成多种细胞连接,包括小带和斑点粘着和缝隙连接,在某些覆盖着白质的区域,相邻上皮接触面形成相嵌连接。一般没有紧密连接,仅在极后区和正中隆起两处有紧密连接,但这两处供应的血管属有孔的毛细血管,因而没有典型的血脑屏障结构。
上皮基底面的细胞膜位于基底膜上,其下紧靠着脑实质成分,大部分为星形胶质细胞。电镜观察上皮微绒毛状突起有微缘。胞浆中有微管、基体及纤毛的根部等结构,亦有高尔基体、溶酶体、线粒体及粗面内质网等细胞器。
脑积水时,由于脑室扩大使室管膜上皮变伸展,更严重受累的区域,特别是覆盖白质的区域,细胞侧面的相嵌连接相互推开,在细胞膜间形成大泡状的空间,有时细胞连接全部破坏,脑实质暴露于脑脊液。在慢性脑积水时,脑室壁的室管膜上皮已消失,星形细胞形成胶质疤痕,反应性增生的星形细胞可局灶性增生,形成小结节突出于腔表面。
从上述室管膜上皮层的结构来看,比较薄弱,没有紧密连接结构,其屏障作用相对较小。Rall的实验研究也证实室管膜上皮层的屏障作用相对较小,菊粉大小的物质可以透过,没有物质的主动转运过程,吞饮作用的量也小。但从脑脊液的生理功能和此屏障在维持脑内环境恒定所起作用来看,脑脊液屏障仍具有重要性。
脑组织与血液间的物质交换受到较大的限制,而通过室管膜与CSF间交换就相对的比较容易。脑组织的代谢产物或不需要的药物的排出,均可透过室管膜排入脑脊液,这对维持脑内环境的恒定有重要作用。
在脑脊液回流入血液的途径上,脑脊液不断地与邻近脑组织的细胞外液进行物质交换。不但脑细胞外液成分可透入脑脊液中,而其CSF中的成分也可以反方向地进入脑细胞外液中,从而影响脑组织活动的功能。例如,改变CSF中钙、钾或镁离子的浓度会直接影响心率、血压、血管舒缩反射、呼吸、胃肠功能、肌张力和情绪状态等。一些不能由血入脑的药物,若注入CSF中则可对中枢神经系统发挥作用。
由于CSF与脑细胞外液之间物质交换比较容易,因此两者的化学成分也比较接近,例如各种离子的浓度。如果想知道脑细胞外液的化学成分,CSF是较适当的模型,可检测CSF。
血脑屏障、血脑脊液屏障和脑脊液脑屏障共同组成脑的屏障系统。但血脑脊液屏障与脑脊液脑屏障间的关系更为密切。