侯景之乱将刚刚发展起来的萧梁政权推到了崩溃的边缘，叛乱平息后，萧梁宗室又相互展开割据斗争，西魏趁机占领了南方的大片土地。就在萧梁奄奄一息之时，陈霸先从幕后走到了历史的前台，最终取代梁敬帝自立，建立了陈朝。
陈霸先，字兴国，祖辈原是颍川（今河南许昌东）人，西晋永嘉之乱时，陈家南迁至吴兴长城（今浙江湖州），从此便在南方定居下来。陈霸先起家于乡中小吏，当时的吴兴太守萧映十分赏识他，便把陈霸先带在自己身边。后萧映改任广州刺史，陈霸先依然跟在萧映身边，任中直兵参军。由于战功，陈霸先升任西江督护、高要太守，都督七郡诸军事，势力开始增长。侯景之乱发生后，陈霸先率兵赴建康，协助王僧辩平定了叛乱。
陈宣帝梁武帝七子萧绎为了褒奖陈霸先之功，封陈霸先为征北大将军、开府仪同三司、南徐州刺史。萧绎在江陵称帝后，又以陈霸先为司空领扬州刺史，镇守军事要地京口（今江苏镇江）。此时的陈霸先已然手握重兵，实力雄厚。当他看到梁室衰微、混乱不堪的局面后，便萌生了政治野心。承圣三年（公元554）十二月，西魏军队在萧詧的帮助下，攻陷江陵，梁元帝萧绎被杀。在这种情况下，陈霸先认为掌握军政权力的时机已到，在与王僧辩等群臣商议后，决定立梁元帝之子13岁的萧方智为帝，以便控制萧梁政权。
此时，北齐已占领了江北的大部分地区，又准备乘江陵陷落之机，进军江南。同时，北齐急需扶植一个傀儡皇帝，以便操纵萧梁政权，他们看中了俘获的梁武帝的侄子萧渊明。为了达到目的，北齐派人联络王僧辩，和他约定如果拥立萧渊明为帝，北齐便不再进攻江南。王僧辩经过一番利弊得失的衡量后，决定答应北齐的条件，立萧渊明为帝，从而引起了陈霸先的不满。为了实现自己的政治目标，陈霸先率先行动，从京口率兵偷袭石头（今江苏南京西），杀死了王僧辩。陈霸先随即废掉萧渊明，重新拥立萧方智为帝，是为梁敬帝。此后、陈霸先又将王僧辩的残余势力和北齐的军队击退。
此时的陈霸先已经完全掌握了萧梁的军政大权，皇帝萧方智形同傀儡，萧梁的灭亡只是个时间问题了。太平二年（公元557）十月，萧方智被迫禅位于陈霸先，梁朝灭亡。陈霸先随即称帝，是为武帝。由于他曾被封为陈王，所以将国号定为陈，南朝历史上最后一个朝代陈朝建立了。
陈朝建立之初，萧梁的残余势力以及各地的豪强武装不断起兵反抗。
梁元帝时的湘州刺史王綝，盘踞湘、郢二州，带领各萧梁残余势力联合抗陈，对新生的陈政权威胁最大。王綝势力还不断发展，不仅占据了武昌，还夺取了江州，进军濡须口（今安徽和县西南裕溪口）。王綝还与北齐相勾结，拥立了梁元帝的孙子萧庄为帝。北齐在王綝的协助下，准备进攻建康。
此外，当时还有一些割据地方的豪强武装，主要有豫章熊昙朗、临川周迪、东阳留异以及晋安陈宝应等。
面对这些反抗势力，陈武帝陈霸先的策略是集中全力应对王綝和北齐的进攻，对于地方豪强则暂时采取安抚的政策。
遗憾的是，在肃清这些反叛势力之前，陈霸先便去世了，在位仅两年。陈霸先把这个艰巨的任务留给了自己的侄儿陈蒨（qiàn）。
永定三年（公元559）六月，陈蒨即位，是为陈文帝。陈文帝即位后，采取有力措施，不仅击败了王綝与北齐的联军，还击退了趁乱占领湘州的北周军队。割据地方的熊昙朗、留异、周迪、陈宝应等势力也被文帝陆续剿灭。南方的其他地方势力相继归附，新安程灵洗、扶风鲁悉达、巴山黄法、长沙欧阳頠、高凉冼夫人都成为陈朝在南方立足的主要支持力量。此时陈的疆域虽然是南朝中最小的，但一度四分五裂的江南基本上重新获得了统一。
陈政权基本稳定后，陈文帝开始采取一系列措施恢复社会生产和生活，缓和社会矛盾。他注重发展农业生产，并推行土断，整顿户口，使江南的经济发展有了一定的起色。
陈文帝在位七年去世，长子陈伯宗即位。三年后，太建元年（公元569），文帝的弟弟陈顼废掉伯宗自立，是为陈宣帝。
宣帝即位后，继续推行文帝时采取的各项政策，江南经济继续恢复。同时，北周遣使来陈，约定共同讨伐北齐，平分天下。太建五年（公元573），宣帝以吴明彻为征讨大都督，率10万大军北伐北齐，在吕梁（今江苏徐州东南）大败北齐军队，收复了淮南失地。随后，宣帝并没有乘胜前进，以致贻误了消灭北齐政权的战机，反被北周抓住时机，一举消灭了北齐，统一了中原。北周平齐后，陈朝又与北周发生了战争。太建十年（公元578），吴明彻率陈军与北周军队在吕梁展开大战，结果陈军大败，吴明彻被俘，江北、淮南之地又被北周攻占。只是由于北周内部出现变故，继而外戚杨坚建隋代周，暂时无暇南顾，从而使得陈朝又延续了10年的时间。
太建十四年（公元582），陈宣帝去世，其子陈叔宝即位，是为陈后主。陈叔宝终日沉迷酒色，荒疏朝政，使本来就奄奄一息的陈政权更加腐朽黑暗。与此同时，刚刚建立隋朝的文帝杨坚正在积极进行伐陈的各项准备。隋开皇七年（公元587），隋出兵灭掉了割据江陵的后梁政权，随即向陈政权发起了全面进攻。开皇八年（公元588），杨坚以晋王杨广为行军元帅，率贺若弼、韩擒虎等90个行军总管，共50余万大军，兵分八路伐陈。此时的陈叔宝还沉浸在享乐之中，听说隋大军来伐，并不慌张，依然与歌伎饮酒赋诗。陈叔宝一边喝着酒、一边说道：“此处有王气，齐兵三次南下进攻，周兵也曾两次进攻，都没有击败我们。隋军这次前来肯定也会失败的。”左右的群臣也随声附和道：“我们就不相信隋军能够渡过长江天堑。”说罢，君臣开怀大笑起来，全然不知自己的末日即将到来。
开皇九年（公元589）正月，隋将贺若弼攻陷京口，韩擒虎攻克采石（今安徽马鞍山），俘获陈叔宝，陈朝立国33年灭亡，南朝时代也随之结束，中国再次归于统一。
从420年刘裕代晋建宋至589年隋灭陈统一全国，南朝经历了宋、齐、梁、陈四个朝代，共160余年的发展历程。其间，士族与寒门之间的关系得到调和，寒门不仅执掌机要，士族也参与到政权的建设中来。同时，江南地区得到了进一步的开发，经济发展迅速，为中国古代经济重心的南移提供了条件。
