西晋永熙元年（290年），晋武帝去世，太子司马衷继位，是为晋惠帝。晋惠帝只图享乐，什么事也不懂，没有能力掌管朝政，于是他的外祖父杨骏辅政，将晋朝中央大权牢牢握在了自己手中。但是皇后贾南凤很有政治野心，并且阴险毒辣，她对杨氏掌管了朝政很不满。西晋永熙二年（291年），贾后与宫中侍从官秘密策划阴谋，命令都督荆州的楚王司马玮领兵进京（今河南洛阳），逼使晋惠帝下诏将杨珧、杨骏、杨济3兄弟杀死，他的亲党被株连而死的达几千人。杨太后被贾后废黜，贬为庶人，绝食而死。这次宫廷政变使得晋朝内部开始大乱。
消灭杨氏集团后，晋廷推举汝南王司马亮和元老卫瓘共同执政，而楚王司马玮在贾后政变中功不可没，于是被封为卫将军兼领北军（守卫京城北部的禁兵）中侯，掌管中央兵权，司马亮和司马玮两人之间因权利问题而出现矛盾。贾后认为他们两个都阻碍了自己的专权，于是又采取手段，先要晋惠帝下手诏给司马玮，命令他率领北军杀死司马亮和卫瓘，然后让晋惠帝否认下过这道诏书，以司马玮擅自杀死大臣的罪名杀了司马玮。这样晋王朝的大权就完全被贾后掌握了。
贾后掌权后，大量安排自己的党羽，不仅给自己的族兄贾模、内侄贾谧、母舅郭彰等亲属安排了重要官职，还封当时的名士张华为司空，封世族裴为尚书仆射，裴楷为中书令，王戎为司徒，这4人共同管理京城机要。由于4人有一定的统治经验，并且能与贾模等人同心协力辅政，所以贾后掌权后的七八年里政局相对稳定。
西晋元康九年（299年），贾后又与太子司马遹之间产生了矛盾。太子司马遹是晋惠帝唯一的儿子，是后宫谢玫后生。渐渐长大的太子，对贾后等人专权表露出不满之意，被贾后察觉。贾氏的亲党贾谧等人，担心太子掌权后，也像贾后杀杨骏、逼死杨太后一样来对付他们，所以都劝说贾后将太子废掉。于是贾后诬谄太子想杀死晋惠帝和她，太子被废为庶人，随后被杀。太子无罪却被杀，使诸王和一部分拥护太子的朝臣都起了不满之心。就在太子死后1个月，即300年四月，在京师洛阳担任车骑将军的赵王司马伦，以为太子报仇为借口，带领自己的宿卫禁兵，进宫将贾后、张华、裴等人杀死，并重用嬖人孙秀，将不支持自己的人全部杀害。第二年正月，司马伦自立为皇帝，称晋惠帝为太上皇。从此，宫廷政变又转变为皇族争夺皇位的斗争。
其他宗室诸王极力反对司马伦称帝，齐王司马冏带头领兵对司马伦进行征讨，河间王司马顒、成都王司马颖等相继参加讨伐。三王联军与司马伦军在洛阳附近进行了两个多月的战斗。结果，司马伦兵败被杀。同时，司马伦的亲信将领王舆也在京城内起兵造反，帮助晋惠帝复位。朝政大权由辅政大臣司马冏掌控。
司马冏为了巩固自己的地位，自辅政后不久，将本来可以立为皇太弟的司马颖和长沙王司马乂放弃，改立晋惠帝弟清河王司马遐之子，这样皇太子成了年仅8岁的司马覃。这使司马颖与司马冏之间有了矛盾，也使司马乂感到了不满。西晋太安元年（302年）十二月，司马颙领兵对洛阳发起攻击，队伍到达新安（今河南渑池县东）。在洛阳的司马乂也率领军队讨伐司马冏，两方军队在京城内大战。战斗持续了3天3夜，最终司马冏大败，被司马乂所杀。政权又落到了长沙王司马乂的手里。
西晋太安二年（303年）八月，司马颙命令自己的部将张方率领7万精兵与成都王司马颖的20多万大军联合，以司马乂“论功不平”为借口进攻京城。由于双方兵力相差太多，洛阳城形势危机。而此时洛阳城中的统治集团内部开始分裂。西晋永安元年（304年）正月，东海王司马越与一部分禁军勾结，将司马乂拘禁，并向外兵求和，司马乂被交给了张方烧死。司马颖进入洛阳后成为丞相，但他仍坚持回到自己的管辖地邺城（今河北临漳县西南），在邺城仍执掌洛阳朝政，将太子司马覃废黜，但仍自兼为皇太弟，一时间，政治中心移到了邺城。
司马颖掌管朝政期间，政治腐败，还比不上司马冏和司马乂执政的时期，人心大失。因此，东海王司马越率领洛阳禁军，支持晋惠帝对司马颖进行讨伐，但是司马越在汤阴（今河南汤阴县西南）被打败。晋惠帝被抓到邺城，而他则逃回了自己的封国（今山东郯城县北）。河间王司马颙派遣部下张方领兵将洛阳攻陷，不久，幽州刺史王浚与并州都督司马腾联合占领了邺城，战争范围被扩大。司马颖挟晋惠帝逃向洛阳，结果全部被张方抓住，被迫前往长安（今陕西西安市西北）。
西晋永兴二年（305年）七月，司马越于山东再次带兵对关中发动进攻。第二年占领了长安。司马颙和司马颖失败而逃，但相继被杀死。司马越迎接晋惠帝回到洛阳，随后将其毒害，把晋惠帝的弟弟豫章王司马炽立为皇帝，这就是晋怀帝。至此，“八王之乱”终于结束，晋朝大权最终由司马越掌控。
