1915年，《甲寅》杂志从日本搬到上海。
回到国内的陈独秀马上开始了自己办一个刊物的事宜。就在他为新的刊物忙碌的日子里，《甲寅》被政府当局禁止印行。陈独秀加快了新杂志的筹办工作。
1915年9月15日。在朋友汪孟邹等的帮助下，《青年》杂志诞生了。秉承陈独秀文化启蒙的想法，这本杂志的宗旨就是针对中国的传统文化、传统习俗、专制政治等方面，给予了强烈的抨击，意在以此启蒙国人，唤醒他们的自主意识，促成国人思想领域的革命，最终实现中国的政治革命。陈独秀在《青年》杂志上开宗明义地提出了刊物的两大宗旨——“民主”和“科学”，即“德先生”与“赛先生”。自《青年》杂志诞生起，新文化运动的大幕由此揭开，中国的历史进入了一个新的阶段。
这里有个小插曲，是关于杂志名称的。当时，《青年》杂志创刊号即在读者中产生了激烈的反响。这时，上海基督教会提出抗议，说《青年》杂志的刊名很容易让人将之与基督教上海青年会主办的杂志《上海青年》混淆起来。于是，陈独秀将《青年》杂志从第二卷起更名为《新青年》。
《新青年》以前所未有的姿态，对中国的专制主义、旧思想、旧道德、旧文学等进行了系列批判。不久，在与胡适的通信中，陈独秀意识到，要提倡新的文化，从文学着手，是一个很好的切口。于是，在他的敦促与往来交流启发下，胡适从美国寄来了《文学改良刍议》一文，由此兴起了文学革命运动。他们的文学革命先从提倡白话文开始。他们认为文言文已经不适应新的历史的需要，要大量提倡用广大民众都能明白的白话文来进行文学创作。
新文化运动由此从白话文运动开始，一步步撬动了旧中国的文化秩序与理念。《新青年》在社会上的影响越来越大，它的读者群遍布全国，陈独秀本人也渐渐成了国内青年的偶像和文化运动的领袖。当时，还在湖南省读书的青年毛泽东，就受《新青年》和陈独秀的影响极深。毛泽东后来回忆说，他当时最敬佩的人就是陈独秀，陈独秀是给他当时影响最大的人。像毛泽东这样在《新青年》熏陶下成长的青少年不知凡几。
随着《新青年》的发展势头越来越好，陈独秀决定筹资壮大《新青年》。于是，1916年年底，他和朋友汪孟邹一起前往北京，募集资金。
时值蔡元培任北京大学校长不久，他为了办好大学正四处招罗人才。蔡元培得知陈独秀来到北京，十分高兴。他们早就认识，当年于上海在“暗杀团”里一起共赴革命大业，他对陈独秀的早年办报生涯也十分了解和佩服，更是佩服陈独秀一往直前的革新勇气。
于是，蔡元培找到陈独秀，力邀陈独秀来北大任文科学长。可是，陈独秀的杂志办得正入佳境，以杂志来推动中国的文化气象的变革大有可望，所以，他不愿意进入大学而放弃《新青年》的工作。蔡元培为此多次拜访陈独秀，且让他将《新青年》搬到北大开办。见蔡元培如此有诚意，自己又能继续《新青年》的事业，于是答应试试看。同时，陈独秀告知蔡元培，他还有一位安徽同乡，在美国留学，是一位不可多得的人才，可以来北大任文科学长或者教授，这人即是胡适。蔡元培深信陈独秀推荐的人，应允了他的要求。
1917年，《新青年》从上海来到了北京。
当时的北京是中国绝对的文化中心，这里聚集了一大批有识之士，这使得陈独秀的《新青年》拥有了得天独厚的支持阵营。不久，随着胡适归国任职北大教授，越来越多的人成了杂志的骨干力量，比如李大钊、胡适、周作人、鲁迅、钱玄同、刘半农、高一涵等。此时的《新青年》也如日中天，向旧制度的诸多方面发出了自己雷霆万钧的攻势。
当然，《新青年》发起的这些文化领域的举动，自然会受到一些旧派人士的阻挠和反感，比如著名的翻译家林纾等，就与陈独秀、胡适他们发生了激烈的论战。这些与旧派人物间的论战，涉及旧文化、旧礼教、文言文、妇女问题等诸多方面。每一次《新青年》的言论与回击，都让民众尤其是青年学生，看到了冲破旧的一切的希望与信心。就拿文学领域来说，更多的青年学生学起了用白话文写作，学生们新办的刊物用起了白话文……新文化运动，在陈独秀、胡适等人领导下，一步步走向全面和深入。
可是，旧派人物不甘心就这样失败，斩龙就得先斩首，他们动用了一些卑鄙的手段，向陈独秀投出明枪暗箭。他们先是想唆使北洋政府当局用行政手段打压陈独秀，但在蔡元培等人的大力反对下，这些阴谋破产。可是，更卑鄙的手段又上场了。坊间开始流传，陈独秀在风月场，与一前往狎妓的学生，为一个妓女而发生了摩擦，而该妓女还被陈独秀抓伤了下体。这没有一点证据的传言，显然是有人故意传播，诋毁陈独秀。谣言很快起了作用，压力渐渐压向蔡元培主持的北京大学。
北大一向以倡导新文化、新思想、新生活为标，这下自己的教员居然与狎妓扯上了关系，不少北大教师也扛不住了，纷纷找到蔡元培要求开除陈独秀。蔡元培当然不相信陈独秀会做此事，但在众人的围攻游说下，也开始了让步。
性格耿直且大大咧咧的陈独秀根本不理谣传之事。可是，当他看到事情竟然会将北大牵扯进去，在朋友的劝说下，发表了辟谣的声明。此时的陈独秀，对旧派人士的不择手段开始恼怒起来，指出了谣言的起因和相关人的姓名。但是，旧派势力并没有就此罢休，政府当局施加的压力和谣言依旧笼罩在陈独秀身上。不久，陈独秀已经从北大辞职的消息，又传开来。至此，陈独秀已经开始厌烦了这样无聊的人身攻击，他不再为自己辩诬，心底对这些旧派人物鄙薄到了极点。
最终，陈独秀被解除了文科学长之职，但保留了他的北大教授职位。
就在陈独秀深陷旋涡的日子，1919年5月4日，五四运动爆发了。
在《新青年》熏陶下成长起来的北京的大学生们，为了抵制政府在巴黎和会上签字，破除日本帝国主义的阴谋，走出了教室，走出了校园，以游行的形式，表达了青年学生对国势的关怀。在学生的带动下，全国各地的学生行动起来了，商人们也行动起来了，不同阶层的民众也加入了抗议的行列。最终，慑于国内的抗议声势，中国代表没有在巴黎和会上签字。
青年学生们的这一举动，让不少革命人士看到了启蒙的伟力，也让陈独秀看到了文化启蒙的效果，原来，文化启蒙会促使青年学生走向街头，而这学生直接的实际行动真能促成国家政府决策的改变。陈独秀大为兴奋，召集了几位好友、同事，一起为五四学生运动呐喊助威。此时，本来就一直致力于文化启蒙的陈独秀，真正感受到了启蒙的直接效果，他在北大的失意，使他更加对北大没有了兴趣。渐渐地，他算是自动离开了北大。
他决定将文化运动深入下去，他认为要将直接行动向市民普及。于是，他印好了一些唤起北京市民新意识的传单，与朋友高一涵一起到繁华的地段散发。
结果，陈独秀被警方逮捕入狱。
后来，经北大胡适一帮老友等多方营救，陈独秀出狱。但此时，有了以上经历的陈独秀，思想开始产生了变化。
陈独秀从监狱出来，处于被监视查看的状态。但他违反规定，跑到上海、武汉等地进行了一些演讲。这些举动引来了北京警方的注意，于是，为躲避警方的迫害，1920年2月，陈独秀悄悄离开北京，来到了上海。
