1911年10月10日，武昌起义取得了出人意料的胜利。羸弱的清廷，一下就四分五裂，各个省份相继宣布独立，脱离清朝的统治。
安徽独立后，陈独秀的好友孙毓筠做了新的都督。他立刻拍来电报，邀请陈独秀前去担任都督府秘书长。
辛亥革命结束了中国几千年的专制统治，且1912年建立了亚洲第一个共和国——中华民国。但正如鲁迅小说里反映的，专制意识及其支配下的行为，并没有因为新制度的国家建立而消失，而是以另一种形式存留了下来。
从陈独秀来到安徽任都督府秘书长到1914年这几年间，他过得并不顺利。
新的都督府办事风格与以往并没有太大差别，效率极其低下；不少人刚接手职位，就开始为自己的金钱大梦打算。耿直的秉性，加上书生的理想主义气质，陈独秀当然不能容忍这些官僚习气。一次，都督孙毓筠开会时犯了鸦片瘾，不由得大打哈欠，严重影响了会议的进行。陈独秀不顾好友颜面，当场批评了孙毓筠。孙毓筠很是尴尬，差点下不了台。对好友尚且如此，面对其他丑恶现象，就可想而知了。
陈独秀一方面承担了大量的实际事务，全力推行行政机构的改革；一方面又要应付官场的种种陋习，心里实在不爽。同时，他也觉得，这样的政治局面断然不可持续，迟早会再次发生变局，以至于一些有识之士欲来投奔或者进入官场，他都对之予以提醒。
尽管如此，陈独秀在自己力所能及的范围内，还是最大可能地对安徽的地方事务做出了贡献。尤其是1912年孙毓筠离任后，他和新任总督柏文蔚，一起为安徽的地方治理和民众启蒙做了很多实际的工作。
不久，国内局势果然如陈独秀所料乱了起来。
1913年3月20日，宋教仁遇刺。这是一次政治谋杀，政府当局针对此也启动了司法程序，且对当时的国务总理等都发出了质询。可是，孙中山此时已经不满意北京政府的举动，他说服了黄兴等人，发起了二次革命，以推翻时为民国总统的袁世凯。安徽也加入到了二次革命的行列。这次武装革命不幸失败。陈独秀等人自然成了通缉对象，家乡的亲人也因此受了牵连。
陈独秀被迫藏身于上海。在这期间，他与同样参加了二次革命现逃亡到日本的章士钊取得了联系，得知章士钊正在编辑一本新的杂志《甲寅》，就欣然接受邀请，来到了日本，又一起和好友办起了这个中国历史上著名的刊物。
在《甲寅》的这段时间里，陈独秀对自己十来年的革命道路进行了一次清理。通过在安徽都督府的从政经历，他对政治的黑暗、官场的腐败了然于胸。他意识到，即使通过革命取得了政权，但是，遗留于人们思想意识深处的专制落后因素仍然存在，这些因素仍然是主导人们执政施政的指导思想。这样仅仅简单的政权交替，哪里是革命，要知道，革命是要带来制度更新的，而不是换了一帮人掌权而已。
陈独秀意识到了其中文化的因素对人的制约与影响。如果人民不从文化的层次，对脑袋里的认识来一次清理，国家和人民要想获得新生，那是不太可能的。于是，他将注意力主要放在了文化启蒙上。他一方面在《甲寅》组织相关稿件，一方面自己也撰写关于文化启蒙的文章，并第一次使用了“独秀”的笔名。从“暗杀”到“从政”，现在陈独秀走向了文化启蒙之路，这由他骨子里书生本色所决定的选择，成了他以后的主要道路。
在《甲寅》期间，还有一个重要的收获，他认识了高一涵、李大钊等，还与远在美国留学给《甲寅》投稿的胡适建立了联系。这些人，都成了他以后主办的《新青年》杂志的骨干人物。《甲寅》为这些后来的文化启蒙者提供了相识相聚的平台，一定意义上也可以说，《甲寅》为以后中国的新文化运动提供了很好的先期铺垫。
《甲寅》很快在读者中引起了极大的反响，人们纷纷参与杂志每期话题的争鸣。而陈独秀作为《甲寅》的编辑和主要撰稿人，也因此受到了人们的认可与支持。陈独秀也从《甲寅》所引起的这些变化里，对自己进行文化启蒙有了充足的信心。不久，他的心里萌发了自己办一个刊物的想法。
