1901年，20出头的松江秀才史量才背着简单的行囊，来到西湖畔金沙港的杭州蚕学馆（浙江理工大学前身）求学。这是杭州太守林启创办的一所新式职业学堂，1898年春天在关帝庙旧址上开学，与求是书院、京师大学堂、南洋公学并称为四大新式学堂，史量才有幸成为第二届学生。1903年秋天，他在蚕学馆毕业，与30亩弥满绿意的桑园依依告别。少年量才在西湖呼吸到新学的空气，接受了许多新思想，杭州成为他人生的新起点，他在西湖留下了自己年轻瘦削的身影。包括他自己在内没有人会料到，他以后将踏上一条陌生的新闻报国之路，更没想到杭州的青山将是他的埋骨之所，西子湖畔还会留下一处“秋水山庄”，让后人空对着昔日琴声笑语的庭院，重温他当年留下的诗句：“案上横琴温旧课，卷帘人对牡丹开。”
史量才最初的理想是教育救国，有志于办学，1902年他从杭州放寒假回家，就在家乡江苏松江泗泾镇倡议办一个新式小学堂。虽然困难重重，但在他的热情奔走下，“私立养正初级学堂”居然诞生了，其时杭州有一家“养正书塾”（今天杭州高级中学的前身）。毕业后，他先到上海王氏育才学堂担任理化教员，1904年就赤手空拳开创了“上海女子蚕桑学校”，因为经费匮乏，他继续在其他学校兼课。辛亥革命前，他在被誉为“知识阶级宠儿”的《时报》做兼职编辑，然后又做了专职编辑，开始接触近代报业。他曾热心参与一波接一波的立宪运动、保路运动等，1905年，张謇、黄炎培等名流在上海成立“江苏学务总会”，他成为其中的骨干。《时报》的“息楼”那时几乎是个上海新闻界、教育界、商界精英高谈阔论的中心，人来人往，热闹非凡，他就是座上客之一。青年史量才这个时候开始初露头角，显示出实际的才干，受到状元实业家、江南立宪派领袖张謇等人的赏识，“量才”的名字还是张謇给他改的。他和陈英士等革命党人也有来往，上海独立后他一度受命主持清理上海海关并任松江盐务局主任。
史量才生命中最大的变化发生在1912年秋天。9月23日，在张謇、赵凤昌等人的支持下，他以12万元的代价，从席子眉、席子佩兄弟手里买下老牌报纸《申报》，10月20日正式办理移交，他出任《申报》总理。英商创办于1872年、已有40年历史的《申报》从此迈入一个新阶段，他也从此走上一条新闻报国的道路，这一年他32岁。黄炎培曾这样说，史量才“独着眼社会事业，以为一国之兴，文化实其基础；而策进文化以新闻为先锋”。胡政之称他为“新闻界中之敏腕家，而热心家也”。正是在他手里，老《申报》才得以发扬光大，成为望平街上撼不动的“巨无霸”，举国舆论的重镇之一，创造出《申报》的黄金时代。名垂新闻史的黄远生、邵飘萍、戈公振、俞颂华等人都曾是《申报》的记者、编辑。
1912年史量才接办《申报》之初，日发行量不过7千份，5年后（1917年）达到2万份，此后稳步上升，1920年是3万份，1925年突破10万份，1926年突破14万份，1932年超过了15万份。从袁世凯当政到蒋介石浮出水面，《申报》以独立的民间报纸角色，做天下之公器，史量才力图把这份报纸办成后人眼中的“史记”，留下真实可信、永远无愧的记录。他的作为不仅受到读者和知识界的肯定，也得到国际同行的好评。1921年双十节前夕，大半生从事新闻事业的美国总统哈定特地致电《申报》祝贺。同年11月，英国《泰晤士报》《每日邮报》主办人北岩爵士访问申报馆，高度评价《申报》——“世界幸福之所赖，莫如有完全独立之报馆，如贵报馆、敝报差足与选……”
在相当长的时间里，《申报》确实无愧于这样的赞誉，无论面对皇袍加身的袁世凯，还是大大小小飞扬跋扈的军阀，乃至国民党政权，史量才和《申报》都没有低眉顺眼过。1927年后，他拒绝国民党政府的新闻检查所派员进驻报馆。1932年，国民党中宣部提出要派员进驻报馆，他如此回敬：“《申报》是自力更生的报纸，从来没有拿过政府的津贴，倘若政府定要派员指导，宁可将《申报》停刊。”他还说，半个多世纪以来《申报》从无政府派员指导，照样深入人心，以致人们将报纸称为“申报纸”。他起用青年黎烈文改革《申报》的“自由谈”副刊，发表鲁迅、陶行知等人的大量杂文、评论，国民党当局向他施加压力，要他换掉黎烈文，他的回答是：“《申报》是我个人产业，用人的事不劳外人操心，我自有主张。章依萍决不聘用，黎烈文决不撤换。”他当面对吴醒亚说：“感谢诸公为《自由谈》惠临赐教。我想诸公也未必愿将自由谈变作不自由谈吧！”
据说，蒋介石与史量才之间有过这样一番对话，蒋说：“把我搞火了，我手下有一百万兵！”史冷冷地回答：“我手下也有一百万读者！”这是徐铸成《报海旧闻》中的说法。
另一个不同版本来自黄炎培《八十年来》的回忆。有一天，蒋介石召史量才和他去南京，本来谈得很融洽，不料临别时，史握着蒋的手慷慨地说：“你手握几十万大军，我有申、新两报几十万读者，你我合作还有什么问题！”蒋立即变了脸色。他记得这是停邮风波前的事。
第三个版本是，有一次，在南京国民党要人款待史量才的盛宴上，席间有人故意宣传当道的威力，说有雄兵千万，足以安内攘外。史不以为然，嘲弄说：“我只能在报言报，约略估计，有数千万读报者拥护。”合座为之默然。这是冯亚雄的回忆。
1931年11月8日，也就是“九一八”事变后不久，蒋介石将17位上海各界领袖召到南京，《申报》的报道称：“蒋主席为征询民众对和平、外交、建设各项问题意见，特派黄仁霖来沪邀各界领袖赴京。”黄炎培这一天的日记说：
上海被邀到者连余凡十七人，十时蒋到，谈至十二时半。
午餐于励志社。……
夜，蒋邀餐于其家，餐毕长谈……
在《申报》禁邮事件之前，黄炎培、史量才同到南京见蒋长谈唯有这一次，对话应该就在此时。被邀的17人来自报界、银行界、实业界、出版界、教育界，虞洽卿、王晓籁、张公权、刘鸿生、穆藕初、陈光甫、王云五、黄炎培、徐新六、钱新之、林康侯都在其中。蒋介石和17人合影时，站在前排中间的赫然是史量才，与蒋并列。几天后，黄炎培在11月11日的日记中记着：“夜，自宁回沪诸人会餐于量才家，商大局。到者洽卿、晓籁、康侯、新之、公权、光甫、鸿生、藕初等。”（日记整理者在“自宁回沪”后加了逗号，显然有误，此前8日的日记明白地写着他自己“夜车回沪”。）
枪和笔之间的这一次对话惊心动魄，手握申、新两大报纸、负一国舆论重望的史量才，没有理由不自信，但他没有察觉到他将犯了枪杆子的大忌，从此将成为权势者眼中的钉子。很多年以后，连杭州一位叫丁云川的老人听说这番对话，都要发出如此的感叹：“有骨气啊，可惜纸头敌不过弹头。”
当然，蒋介石和国民党权贵们对史量才与《申报》的不满也是逐渐累积起来的。1931年11月29日，蒋介石一度下野。离开南京前夕，蒋秘密下令枪决了著名的“第三党”领袖邓演达。20天后，宋庆龄得知这一消息，在悲愤交加之中起草宣言，直斥国民党不再是革命集团，蒋介石专制独裁。当晚，史量才在上海日报公会说：“这是孙夫人亲自签名要求发表的，不是报纸造谣，我们没有不登的道理。”12月20日，《申报》和上海各日报（除《民国日报》外）几乎都在显著位置刊登了宋庆龄的这个宣言，蒋介石在奉化溪口的恼怒可想而知。
“九一八”事变以来，面对山河破碎，危机日近，史量才以上海头面人物的身份积极介入各种重大的社会事务，受到各种社会力量的敬重。1932年1月18日，上海银行家、实业家们为了与南京政权博弈而成立的壬申俱乐部，他被推为理事长。1月31日，在“一二八”事变中诞生的上海市民地方维持会推他为会长，6月改为上海市地方协会时，他继续推为会长，国民党在上海搞临时参议会，也以他为会长。可以说，他成了上海当时不可替代的中心人物，在上海乃至全国的影响、声望与日俱增。对于“一二八”地方糜烂时的挺出，他说过：“事已至此，伸头一刀，缩头一刀，我年近花甲，行将就木，他无所求，但愿生前不做亡国奴，死后不做亡国鬼耳！”
与此同时，《申报》加大舆论监督的力度，《申报六十周年纪念宣言》中明确提出“不徘徊、不推诿、不畏缩”，“努力于应负之责任”，从新闻、评论到副刊，《申报》都站在了“时代前面”。1932年6月到7月，《申报》连续发表三篇时评“论剿匪与造匪”，尖锐指出：“政治黑暗如此”，“举国之匪皆黑暗之政治所造成”，“政治不清明，民生不安定，虽十次武力围剿，亦必无功”。7月，《申报》接连发表有关中央大学学潮的报道和评论，披露教育部长、原中央大学校长朱家骅挪用3万多元水灾捐款的丑闻，因此被告发到蒋介石那里，导致“禁止邮递”的惩罚。这是国民党当局对史量才的一次严重警告，目的就是要逼他就范，但史量才没有弯下腰来。35天后经过交涉、折冲，在不损害报纸独立性的根本前提下，他做了一些人事上的妥协，得以恢复邮递。为此，他写下这样一副对联：
物不变更则质不纯；人不涉难则志不明。
1934年11月13日下午，史量才在杭州返回上海的路上遭到国民党军统特务有组织的暗杀，地点在海宁翁家埠。龚德柏回忆录说：
在史量才被刺前一日，史曾托人向某方面疏通好了，允不执行，并即电告在杭之执行人员，暂缓执行。但该执行人于先一晚饮酒大醉，当晚未能译电，次早亦匆匆就道，赴京杭国道途中，等候史之汽车经过。亦未暇看电报。待其执行回来再看电报，而史已死，无法挽救了。这是一说。
