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第17章 分子生物学与基因工程导论(4)

(二)核酸

核酸是一类重要生物活性大分子。20世纪40年代艾弗里(Avery)等人发现遗传物质是核酸,1953年沃森和克里克创立了DNA双螺旋结构学说,奠定了现代分子生物学基础。

此后,衍生出了分子遗传学和基因工程,为医学、农业、工业、环境保护等开拓了新局面。30多年来核酸研究方面的科学家16次获得诺贝尔化学奖或生理医学奖,几乎占总颁奖数的四分之一。这也说明了核酸研究的重要性和发展迅速。

80年代以来,核酸研究的新动向有四方面:一是RNA的研究又趋活跃,新的发现层出不穷。如酶活性RNA的发现,提示着生命起源过程中曾经有过一个RNA世界。RNA曾经既携带遗传信息,又具有催化活性。再如RNA编辑机理的发现是对中心法则的一个重要的补充。一个基因在不同组织或不同生理状态下,以从不同转录起始位点开始转录、不同的剪接方式和不同的3'端成熟而形成多种不同的蛋白,这是比基因重排更为灵活的调控方式。RNA的应用前景也日益宽广,如酶活性RNA阻断各种有害基因的表达和反义核酸的应用等。

核酸研究的第二个动向是研究的主要材料已从80年代前的原核生物转向真核生物。

无论是DNA复制、RNA转录及前体的加工,还是蛋白质的生物合成,真核生物中的反应都较原核生物复杂得多。尽管真核生物中的这些过程现在还没有完全被阐明,但研究材料的改变已经引发如酶活性RNA、RNA编辑、mRNA前体剪接、DNA聚合酶等一系列重要现象的发现,它大大推动了核酸研究的发展。

核酸研究的第三个动向是核酸与核酸、核酸与其他生物大分子的相互作用越来越引起人们的重视。事实上,生物体内绝大多数核酸自一合成出来后就一直处于核酸与蛋白质、核酸与核酸、核酸与其他生物大分子的复合物中,它的各种生物功能也是在各种复杂的核蛋白体中完成的。如在基因转录的起始过程中,涉及很多核酸与蛋白质、蛋白质与蛋白质间的相互作用。不同基因的表达受不同组合蛋白因子的协同调节控制。

最后一点是,生物科学已经历了从生物整体水平研究向分子水平研究的转移,近年来一些研究又开始从分子水平研究转向整体与分子水平研究结合的阶段。例如果蝇的发育受调控基因网络的控制,一些实验室正在以整体与分子水平研究结合的方式研究这一问题。核酸研究在这第二次转移中正在并将继续起着先导的作用。

(三)糖复合物与生物膜

糖的生化研究已经历了近一个世纪,例如淀粉、麦芽糖、葡萄糖等的结构,在体内的消化吸收及氧化供能等的研究都取得很大成果。近二三十年来,发现另一类甚为复杂的糖化合物——糖蛋白、糖脂及蛋白多糖。它们有的覆盖在细胞表面形成一层糖被,起着细胞间的黏合、识别作用;有的存在于细胞间质及血浆、关节腔中,起着润滑及稳定蛋白质作用;它们还和细胞分化、癌变等密切相关。在生理上的重要性大大促进了这方面的研究。各种分析方法层出不穷,并取得了极大成就。当前主要问题仍是发掘其主要功能。

生物膜研究是综合生物学、化学及物理学的跨学科工程。它的成就已在药理学、神经生物学、细胞生物学等领域起到不可估量的作用。

细胞外面有一层质膜包裹。真核细胞除质膜外,还有各种细胞器的膜,将细胞分隔成许多功能区域。

生物膜的基本结构为脂双层,在通常情况下均以这种结构出现。但在某些生理条件下可出现非脂双层结构,如六角形或微团等。通过生物膜结构的研究,先后出现了“流体镶嵌”模型和“板块镶嵌”模型。

细胞所含的蛋白质约有20%~25%与生物膜结构相连,被称之为膜蛋白。膜蛋白结构的研究近年来有所突破。膜蛋白结构的阐明可推动对其功能的深入了解。这方面的研究仍然是分子生物学的前沿和热点领域。此外,跨膜信息传递的研究、膜蛋白与膜脂相互作用的研究近年来均取得不少进展,而且今后会继续受到很大关注。

(四)激素、生长因子及癌基因

激素是沟通细胞间与器官间的化学信使,通过内分泌、自分泌、旁分泌、神经内分泌等作用方式行使传讯功能,从而使机体组合成一系列严密的控制系统,调节生命的全过程。生物从受精卵开始,生长、发育、成熟乃至衰老,都受激素的影响和调节。激素作用的本质和活动规律的阐明,不仅对于生命科学具有重要的理论意义,而且对于人类的内分泌疾病(如糖尿病、脑垂体病和甲状腺病等)及非内分泌疾病(如心血管疾病、肿瘤、精神疾病等)的发病机理、临床诊断与治疗,对于实现人类计划生育及延缓衰老均有实际意义。动物激素研究对于家畜饲养、鱼类增产,以及植物激素研究对农业增产和农产品储存均有广泛应用价值。此外,新型激素及生物活性肽类药品的研究也有良好前景。

近20年来,生物化学在理论上及技术上渐趋成熟,新肽类激素的发现层出不穷。迄今为止,陆续发现的胃肠肽类激素已达40余种,神经肽有50余种(如吗啡调节肽、催眠肽等),循环系统肽类激素有数十种(如心钠素、血管紧张素、抗心律失常肽、内皮素等),肽类生长因子也有50余种(如表皮生长因子、血小板衍生的生长因子、胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子、神经生长因子)等,此外,还有胰抑素、甘丙素、降钙素基因相关肽α和β等。

与此相应,肽类激素受体结构与功能的研究也进展迅速。受体研究对一些新的生物分子和新合成药物的设计、评价作出了很大贡献。很多生物分子和药物可以利用与受体结合的方法进行筛选,并可以发现新的物质。例如脑啡肽就是在研究识别吗啡的阿片受体工作中发现的。人们通过进一步对分子结构的改造就有可能制成镇痛效果强而不会成瘾的药物。大脑的神经递质激素和其他物质的受体与学习、记忆、思维和情绪等密切相关,如脑中神经递质或其他活性物质的受体脱敏,可引起机体反应迟滞和障碍。因此,神经兴奋药和它的抑制剂与记忆和智能关系的研究,也是受体研究的重大课题之一。

固醇类激素的作用在于调控基因表达。激素在靶细胞中以高亲和力、专一性地结合特定的受体蛋白后,进入细胞核与染色质结合,从而导致某些特定基因的激活或抑制。大量的研究都集中于各种激素受体的鉴定、提纯、结构功能分析,以及受激素调控的靶基因的分离与鉴定。最近五六年来,几乎所有固醇类激素受体基因均得以克隆和序列测定,可以看到它们的结构有很大的同源性,形成一个所谓的“固醇类受体超大家族”(steroid receptor super family)。其成员除已知的固醇类受体外,还包括甲状腺素、维生素D3及视黄酸等的受体。

癌基因的发现是肿瘤研究的一个里程碑,而阐明激素、生长因子受体与癌基因及其产物的关系是近年分子生物学和分子肿瘤学研究的热点。

近几年来,大量实验结果表明,不同的原癌基因产物都是复杂的细胞信号转导网络中的组分。在信号网络中,这些蛋白质完成不同的功能,其中包括:在细胞外侧表现为配体及生长因子功能;在质膜中表现为受体的功能;在胞质中具有信号转导物的作用;以及在核中作为转录因子。这些实验提示,即使不是全部,大多数癌基因的产物参与生长因子——受体应答途径,由于在这点上的变化导致恶性转化。

生长因子与受体结合后,通过受体后的信号传递,最后导致特定的基因激活:蛋白质生物合成以及细胞的分裂、增殖、分化等活动产生。目前受体后的信号传递途径的研究已成为前沿领域,特别是生长因子和癌基因产物在信号传递中的相互关联更是令人注目。

(五)分子免疫学、分子遗传学及分子病毒学

当今国际上分子免疫学的主要课题是识别分子(如抗体、细胞因子)和效应分子(如抗原、受体等)的结构、功能和基因的研究。目前,对抗体的结构以及基因表达的全过程已经了解得比较清楚了。如抗体生成不仅要有产生抗体的B细胞,还要有T细胞的参与;组织或器官移植要考虑两个个体之间是否相容,即所谓组织相容抗原;抗原-抗体反应尚有补体参与;干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子是一群调节免疫应答的蛋白质,等等。上述内容都是当今分子免疫学的热门课题。如何通过主动免疫预防诸如艾滋病、血吸虫病等严重危害人类健康的疾病,当然也是分子免疫学中重大课题。

分子遗传学在分子水平上研究遗传与变异机理。近年来由于重组DNA技术、聚合酶链反应(PCR)、DNA限制性片段多态性(RFLP)和快速放大多态DNA(RAPD)方法的开发应用,使分子遗传学研究发展日新月异。在此基础上建立的遗传工程不仅成为一个新的生产领域,同时又反向促进了分子遗传学、生物化学、细胞生物学等学科的发展。未来发展的一个大趋势是反向生物学,即从内在的基因入手,研究生物分子的结构和功能、编码的蛋白产物在细胞或个体生命活动中的作用,阐明外观上千变万化的生命现象的本质。分子遗传学研究应占这一发展趋势的核心地位。

病毒学是一门横跨生物学、医学和农学的十分重要的独立学科。噬菌体的定量遗传研究曾经为分子遗传学的创立奠定了基础。近30年来,随着生物化学、细胞学、遗传学、免疫学、临床医学和动、植物病理学的相互渗透,相互促进,各种物理、化学新技术和分子生物学方法的广泛应用,使病毒学已经全面进入分子病毒学阶段,并成为分子生物学前沿的综合性学科之一。

病毒是研究基因组结构和表达调控机理的最好模型。研究反转录病毒发现了反转录酶,从而修改补充了遗传信息传递的“中心法则”,同时使cDNA基因的合成和异源重组表达成为现实。肿瘤病毒的研究导致了原癌基因的发现,使肿瘤发生机理研究有了新的突破。

真核病毒基因组结构和表达的一系列重要发现,如基因重叠、内含子的剪接、转录后加工、翻译后修饰、增强子等各种顺式调控信号和反式调控蛋白因子等等,为阐明真核基因表达调控的基本原理,带动分子生物学迅速发展起了重要作用。

现代临床病毒学研究表明,有更多的新病毒病正在严重危害和威胁着人类生存。据统计,人和动物的传染病约有四分之三是由病毒所引起。诸多病毒病对人类的严重威胁与寥寥无几的防治手段形成了极鲜明的反差。造成这种局面的主要原因之一,就是因为人们对各种病毒的分子生物学知识积累仍远远不足以为防治病毒病提供必要的理论指导和可行的技术手段。分子病毒学的发展将为改变这种状况作出重要的贡献。同时以杆状病毒为代表的无公害病毒杀虫剂的开发应用,以各种病毒为载体的基因工程,将为减轻虫害、改善环境、促进以生物技术为支柱的高技术产业的发展和实现肿瘤及遗传疾病的基因治疗开创新的途径。

(六)基因工程

基因工程技术自70年代建立后引起了科学界的高度重视,这是由于用基因工程方法可在体外按人们的要求进行基因重组和基因改造,并通过各类基因载体进行基因转移,打破了基因重组和基因转移的物种界限。以基因工程为核心的分子生物学方法在生物学研究中得到广泛的应用,几乎渗透到生命科学的各个领域,成为研究和揭示生命现象本质和规律的一种重要工具。另一方面,基因工程使生产人体内源各类细胞因子、激素等活性多肽、蛋白质成为现实,基因工程产品已逐步发展成为生物技术产业中一个重要的引人注目的新兴产业。

转基因技术在动物方面的应用也日渐广泛。目前采用较多的是向受精卵内微量注射某种特殊载体。由于受精卵含有外源DNA,当将其移植到代孕母亲子宫内后,发育成的个体就能表达外源基因。如果外源基因编码的蛋白质具很高的医疗效果,则可将其连接到只在乳房组织中才具活性的某种DNA调节序列之中,让转基因动物产生具有医药价值的乳汁。

例如,血纤溶酶原激活物具有溶解人体血块的作用,科学家将编码血纤溶酶原激活物的基因置于只在乳房组织中行使功能的启动子控制之下,然后再将这种人工基因注射到绵羊的受精卵内,由代孕母体产下的转基因绵羊就能分泌出血纤溶酶原激活物含量很高的羊奶。最后药物生产厂家就可从这种羊奶中分离和纯化出血纤溶酶原激活物,以用于临床治疗心脑血管血栓等疾病。

随着动物转基因技术的发明,产生了用于治疗各种遗传疾病的基因疗法。哺乳动物中第一例基因疗法是用来纠正小鼠的生长激素缺乏症。患有生长激素缺乏症的小鼠在体型上比正常小鼠矮小得多,当将一种人工构建的大鼠生长激素基因通过转基因技术转移到侏儒症小鼠基因组中以后,转基因小鼠在体重上是侏儒症小鼠的2~3倍。

转基因技术和基因疗法在人体上的应用具有更广阔的前景,因为通过引入外源野生型基因、纠正人体有缺陷的功能可以治疗和缓解人体的遗传疾病。虽然不能采用上述小鼠的生殖细胞基因疗法那样来治疗人体的遗传疾病,但可采用体细胞基因疗法治疗某些遗传疾病。1991年,Andeson等首次采用此法成功治疗一例严重的综合免疫缺损病。这种疾病是由11个编码血液中的腺苷脱氨酶的基因发生突变所造成的。在此基因疗法方案中,首先从患者骨髓中取出血液干细胞。然后加入转基因,最后再将转基因细胞送回到血液系统中去。

【合作讨论】

1.分子生物学与基因工程里程碑事件及其对生物学科的作用。

2.分子生物学与基因工程对于生产实践的指导作用。

3.分子生物学与基因工程快速发展的原因及带给我们的启示。

4.分子生物学与基因工程未来发展趋势与方向。

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