徐光启在崇祯三年（1630）任礼部尚书，1632年任东辽大学士，入内阁主持政务。东阁是皇宫内的一座殿阁，加上其他的殿阁，如武英殿、文渊阁等，总称内阁。内阁大学士是一品官，掌管国家大事，地位相当于宰相。
在封建社会，一个人做到了宰相，可算人臣的权力达到了极点。徐光启受命入阁，立即贺客盈门，几乎把那间小房子挤破。而他本人却冷淡得很。一连几天，他从内阁出来，就到观象台上观星，以躲避贺客。他两次上书，辞谢入阁的任命，但崇祯帝坚持命他就任。
过了几天，贺客渐渐稀少了。他白天处理好行政事务，晚上一回到家，就继续审阅历书，他想尽快地把历书完成。他一天到晚孜孜不倦，废寝忘食，夜以继夜地工作着。
三十多年来，徐光启是一个有理想、有抱负的人物。他主张发展农业、整顿军事，希望通过这两方面，使国家臻于富强，并为此做了许多实际工作，可是，大部分失败了。
现在，自己当上宰相了，掌握大权了，正是大有作为，建功立业的好机会。可是，他看看周围的环境，感到仍难以施展抱负。
崇祯帝对徐光启确实很信任。这位青年皇帝的某些做法，也使徐光启心悦诚服。例如，他改变了他的祖父和哥哥深居宫中不见大臣的作风，也不像明朝很多皇帝那样喜欢铺张浪费，他决心重整朝纲，励精图治，使明帝国在他的手里，大兴中兴，民富国强。可是，他有些方面却使徐光启感到失望。他自恃聪明，急躁多疑，事无巨细，统归一人独断，又不愿听逆耳的话。有些狡猾的人看穿了他这些弱点，迎合他的意旨，甜言蜜语，极力奉承，骗取他的欢心。例如周延儒和温体仁，就是靠这种手段，做了内阁大学士。他们各自勾结一伙人，结党营私，装做忠顺能干，蒙骗崇祯帝。他们打击忠臣良将，阻挠一切改革，而崇祯帝却很信任他们。这样，徐光启这位宰相就非常难当了。上有刚愎自用的多疑之主，下有阿谀顺旨的狡猾同僚，他是无法力挽狂澜，扶大厦于将倾的。
明王朝这座历时270多年的大厦，早已千疮百孔，风雨飘摇了。政治腐败，贪贿公行；经济贫弱，军费难支；军事混乱，难敌外侮。东北女真族的金军，兵强将勇，虎视眈眈，他们正在秣马厉兵，随时准备入主中原。而陕西、河南一带的农民，在天灾人祸的逼迫下，正在纷纷揭竿而起，杀官夺粮。在这样的局面下，徐光启也感到回天乏力，一筹莫展。
平生抱负，都已落空，身居宰相的高位，而无所作为。算算年纪，已经过了70岁，发白齿落，满脸皱纹，这就使徐光启的心情很沉闷。他每天入阁，忙忙碌碌，办的只是些琐碎的行政事务，并没有拿出什么治国大计。
这位郁郁寡欢的宰相，唯一的精神寄托就是天文历法方面的工作。当一卷历书顺利编成，历局的预测分毫不差的时候，他会感到由衷的欣慰。他在历局办事，崇祯帝是信任、支持的；周延儒、温体仁两位宰相也从不插手。所以，他每天晚上都全力投入历书的审阅之中，这是他宰相生涯无所作为之中，有所作为的大事。满天星斗，一盏孤灯。观天测星，其乐无穷。
历局每编成一批历书，就由徐光启进呈崇祯帝。163年1月，进呈了24卷。同年8月，又进呈20卷，另附星图。1632年4月，又进呈30卷，前后共进呈74卷。他当上宰相以后，事情忙了，只能晚上审阅书稿，进度变慢，到163年，他又审定30卷，交人抄写。剩下30卷，正在审阅中，忽然，他病了。
1633年8月，他脾脏患病，请假几天。在病床上，他还支撑着身体，审阅历书。但是，病越来越重了。
历书怎么办呢？他想，历局的事不能拖延下去，必须要有个内行人来负责。于是，他在病床上再一次上书，请求调山东参政李天经，领导历局工作。不久，李天经来京就职了。
这年10月6日，徐光启感到病势加重。他微微张天眼睛，看着守候在病床边的两个青年：一个是他的孙子徐尔爵，还有一个是徐尔爵的同学。他们是到北京来参加顺天府乡试的。
尔爵站起来问：“阿公，要什么？”
“水！”他轻轻地说了一个字。
两个青年连忙站起来，一个扶着他，一个拿来壶给他喝水。
他喝了水，精神好些了。对两个青年说：“你们两个来考八股文，可是八股文是最无用的文章啊！”
他想起第一次见到崇祯帝的时候，就说八股文无用的话，但崇祯帝不同意。他对孙子们也说过多次，但是改变不了这陋习，他们各个还是做八股文。
尔爵和他的同学，听了徐光启的话，只是笑着答应：“您老放心，我们记住了。”
“尔爵，”徐光启叫着，“我有一件要紧的事，你记住它，我们历局的历书，快要编完了，这是大家共同努力的结果。历局的官员们都很勤奋，我很感谢他们。现在，我已病入膏肓，不久人世了。我想上书皇帝，对一些功绩卓著的人员，请求皇上嘉奖，以资鼓励。现在，我口述，你记下……”
这份口述的奏疏，时断时续，徐光启连连咳嗽。他对尔爵说：“再抄写一遍，字写端正些，抄好后我再看一遍，就送进宫去吧。”
他迷迷糊糊睡了一会，醒来时，尔爵已经抄写好。他看了一遍，满意地说：“立即封好，派人送给皇上。”又问：“派人回上海去了吗？”
“派去了，今天一早动身的。”
“唉，恐怕你阿爸赶来时，已经见不到我了。我今天感到胸口很痛，恐怕活不了几天了。俗话说：‘人生七十古来稀’，我已经71岁了。”
他闭上眼睛，过一会又睁开来，清瘦的脸上勉强露出一丝笑容，轻轻地说：
“这些年在朝廷做官，忙忙碌碌，身不由己。我很想回上海，看看我们的祖坟、老屋和田地，看看乡亲们种的甘薯、芜菁和水稻……”
第二天，他的病更重了，只能断断续续地吐出几个字。“你们……快把……《农书》，或叫……《农政全书》……抄写完成……进呈皇上。”
他的呼吸越来越急促了，没有多久，就离开了人世。
徐光启死后，他的遗体运回上海，葬在上海县城西门外7、8千米路的地方。后来这地方被称为“徐家汇”。他的墓位于现在上海市徐汇区的南丹公园内。墓前的石人、石马、石碑都已不存，只留下一个很大的土堆。
徐光启生前主编的历书由李天经继续主编完成，称为《崇祯历书》。崇祯帝还没来得及颁行新历法，就成了亡国之君。清朝皇帝认识到新历法的优点，实施新历法，改称为“时宪历”。
徐光启虽然官至宰相，但政治上并无大的作为。然而，他一生致力科学，勤于实践的精神，确实是难能可贵的。他主持编撰的《农政全书》和《崇祯历书》，在农学与天文历法方面给我们留下一笔宝贵的遗产。他与利玛窦合译的《几何原本》，在介绍西方数学中，是一部创榛辟莽的著作，有万古不朽的草创之功。所以，徐光启的英名将与他的科学著作一起，永垂史册。
